Riktad terapi inom onkologi

Angiom

När det gäller lovande sätt att bekämpa maligna tumörer kommer riktad terapi först. Riktad eller molekylär biologisk behandling av cancer är ett genombrott inom medicin idag. Huvudskillnaden från traditionell (cytotoxisk) kemoterapi är att riktade läkemedel inte påverkar aktiva friska celler i kroppen utan blockerar de processer som är nödvändiga för cancerframkallande. Effektiv, även om den är mindre säker, är en kombination i ett läkemedel av både traditionella cytostatika och riktade molekyler.

Riktad terapi inom onkologi i Moskva utförs endast på ett fåtal kliniker, och en av dem är Yusupov-sjukhuset, en av de ledande klinikerna i Ryssland som använder innovativ teknik för att bekämpa onkologi. Yusupov-sjukhusets specialister uppnår höga resultat med de mest effektiva och moderna metoderna för diagnos och behandling. Onkologer har ett dussin riktade läkemedel som är licensierade i Ryssland; flera dussin andra genomgår kliniska prövningar och kommer att levereras till kliniker de närmaste åren. Riktad terapi ger hopp om återhämtning för patienter som nyligen ansågs vara sjuka. Läkemedel som erhållits som ett resultat av genetisk molekylär teknik kan ha en effekt även vid sen upptäckt av cancer, vid diagnos av tumörer som är svåra att behandla (medullär sköldkörtelcancer, njure, kolon, bukspottkörtel etc.).

Vad är riktad terapi inom onkologi, vad ger det till patienter?

Den stora fördelen med riktade läkemedel är att de produceras främst i form av piller som patienten kan ta hemma. Det finns inte längre ett behov av långvarig behandling på ett sjukhus, svår och försvagande rehabilitering - riktade läkemedel påverkar trots allt inte friska cellers funktion, så de har praktiskt taget inga biverkningar och riktad behandling går obemärkt av patienten. Kostnaden för riktad cancerterapi är mycket hög, men denna typ av behandling ger hopp om återhämtning för många människor som anser sig vara dödssjuka..

Riktad terapi för metastaserad lungcancer (icke-liten cell)

Användningen av monoklonala antikroppar eller andra molekylära läkemedel vid behandling av lungcancer är endast möjlig om vissa villkor är uppfyllda. Den viktigaste är identifieringen av vissa genmutationer, som kallas förarmutationer (genfel som "maskerar" cancerceller från lymfocyter). Det är dessa defekta gener som fungerar som ett mål för ett riktat läkemedel; utan dem kommer behandlingen att vara helt ineffektiv. För att inkluderas i det riktade terapiprogrammet (eller kliniska prövningar) på Yusupov-kliniken måste en patient med lungcancer få en av följande genommutationer bekräftade:

  • EGFR (vanligast hos icke-rökare, asiater och amerikaner) - känslig för afatinib, erlotinib, geftinib;
  • ALK, ROS1 (hos unga och icke-rökare) - crizotinib används;
  • RAS (KRAS, NRAS och HRAS) - beroende på den identifierade subtypen av mutation kan selumetinib, trametinib, en kombination av erlotinib + tivantinib, redaforolimus användas;
  • HER2 (oftare hos kvinnor och icke-rökare) - en partiell terapeutisk effekt vid användning av en kombination av trastuzumab och ett cytostatiskt medel, afatinib, neratinib, temsirolimus;
  • BRAF (för rökare) - dabrafenib;
  • FGFR1 (hos rökare) - denna mutation är associerad med ett ogynnsamt resultat av sjukdomen; BGJ398 används.

Effektiviteten av målinriktad terapi för att identifiera andra mutationer har ännu inte bevisats, ytterligare forskning pågår.

Riktad terapi för melanom

Som för lungcancer måste en patient identifieras med vissa mutationer i gener (BRAF, C-KIT) för att inkluderas i programmet för målinriktad terapi för melanom, vilket indikerar känsligheten hos cancerceller för riktade läkemedel. För melanom används följande läkemedel och deras kombinationer: trametinib + dabrafenib, nilotinib, imatinib, MEK162-hämmare. Det bör noteras att riktade läkemedel för melanom inte bara kan bota patienten utan också förhindra uppkomsten av dessa mutationer i framtiden..

Riktad terapi för bukspottkörtelcancer

Pankreascancer är en dödlig sjukdom med extremt låga överlevnadsnivåer. Fram till nyligen erbjöds bara var tionde patient med denna diagnos operation, och överlevnadsgraden var högst några månader. Hittills finns endast ett läkemedel i det riktade behandlingsprogrammet för bukspottkörtelcancer - erlotinib. Användningen garanterar inte ett positivt resultat av sjukdomen, men det ökar livslängden avsevärt. Under tiden genomgår dussintals andra läkemedel kliniska prövningar och kanske i morgon kommer ett riktat läkemedel att hittas som kommer att säkerställa fullständig återhämtning..

Vad betyder riktad kolorektal cancerterapi, målinriktad gastrisk cancerterapi?

De mest lovande målen för riktade läkemedel vid koloncancer är mutationer i EGFR- och VEGF-generna. I denna situation är cetuximab, bevacizumab, panitumumab mest effektiva. Mutationer HER2 (indikator på aggressiv kurs), EGFR är associerad med magcancer. De vanligaste läkemedlen för målinriktad behandling för behandling är trastuzumab, lapatinib, bevacizumab.

Riktad njurcancerterapi

Njurarna är ett organ med mycket god blodtillförsel, vilket gynnar utvecklingen av cancertumörer. Det är därför den huvudsakliga riktningen för målinriktad behandling för njurkreft är användningen av angiogena läkemedel (verkar på blodkärlen): sunitinib, pazopanib, avastin, temsirolimus, sorafenib, everolimus. Dessa läkemedel används hos patienter med metastaserande cancer, obrukbara tumörer, för att förhindra återfall efter behandling.

Forskare runt om i världen utvecklar framgångsrikt riktade läkemedel för behandling av bröstcancer, kronisk myeloid leukemi, lungcancer, lever- och äggstockscancer. För närvarande är sådana monoklonala riktade läkemedel licensierade i världen: ipilimumab, alemtuzumab, bevacizumab (används för tumörer i centrala nervsystemet, kolon, bröst, lunga; dess effekt på sarkom studeras), rituximab (för icke-Hodgkins lymfom), cetuximab (vissa typer tarmar och lungor), trastuzumab (brösttumörer) etc..

Du kan ta reda på detaljerna för riktad terapi på Yusupov-sjukhuset, boka en tid för att ordinera lämplig behandling per telefon.

Riktad tumörbehandling

Kliniken Medicine 24/7 använder en modern metod för behandling av onkopatologier - riktad terapi. Vi använder moderna droger licensierade i Ryssland. Behandlingsregimen väljs i enlighet med västerländska protokoll, med hänsyn till tumörens egenskaper hos en viss patient, dess molekylära genetiska egenskaper.

Riktad terapi är en behandling som, till skillnad från klassisk kemoterapi, riktar sig mot specifika molekyler som finns i tumörvävnaden. Dessa ämnen hjälper tumören att överleva, växa okontrollerat och undvika immunförsvarets aggression..

Det finns flera klasser av riktade läkemedel, de har hittat den mest utbredda användningen i de sena stadierna av cancer, när kemoterapi inte hjälper. Riktade terapipriser beror på läkemedlet som administreras och det antal kurser som krävs.

Riktad terapi: behandling på kliniken Medicin 24/7

Många cancerpatienter väljer vår klinik för:

  • Vi har alla typer av riktade läkemedel tillgängliga. Behandlingen utförs omedelbart utan köer och långa väntetider.
  • Behandlingen ordineras av erfarna läkare enligt internationella protokoll. De vet hur man korrekt kan vägleda patienter på sådana läkemedel, korrekt bedöma deras effektivitet.
  • Vi förlitar oss på erfarenheterna från ledande västerländska cancercentra och följer strikt bevisbaserade läkemedelsmetoder.

Riktad tumörbehandling

En innovativ teknik för behandling av maligna tumörer - riktad terapi - uppstod för nästan ett halvt sekel sedan, när termen "riktad" inte existerade, det fanns ingen förståelse för antitumörverkningsmekanismen och de molekylära egenskaperna hos cancer genom vilken läkemedlets terapeutiska effekt förverkligades var inte helt tydlig.

De första medlen för målinriktad terapi inom onkologi, bokstavligen "att slå ett visst mål", var hormonella läkemedel som framgångsrikt dödade bröstcancerceller. För ett kvart sekel sedan började de förstå bakgrunden till mekanismerna för antitumörverkan, men inte själva mekanismerna, och för ett och ett halvt decennium sedan uppträdde termen "riktad terapi".

  • Fördelar med riktad terapi
  • Läkemedel för riktad terapi
  • För vilka cancerformer används riktad terapi??
  • Riktad terapi vid behandling av bröstcancer
  • Riktad terapi för metastaserad lungcancer
  • Riktad terapi för melanom
  • Riktad terapi för bukspottkörtelcancer
  • Riktad terapi för kolorektal cancer
  • Riktad terapi för magcancer
  • Riktad terapi för njurcancer
  • Vittnesmål om en patient från den europeiska kliniken om riktad terapi
  • Priser

Idag pågår sökandet efter läkemedel målmedvetet och i klinisk praxis används redan tre alternativ för riktad exponering:

  1. Åtgärd mot specifika cellulära mål, inklusive könshormonreceptorer, gener och intracellulära enzymer.
  2. Skador på de extracellulära strukturerna som stöder den normala funktionen av cancer, till exempel kärlen som matar tumören.
  3. Stänger av överföringen av intracellulära biokemiska signaler som gör att cancer kan leva och reproducera, i kedjan av biokemiska reaktioner - signalvägen.

Riktad terapi ingår i läkemedelsbehandling mot cancer, men separeras gradvis från begreppet kemoterapi, eftersom verkningsmekanismen är annorlunda, men resultatet är detsamma - förstörelsen av cancer. Dessa läkemedel används endast i kombination med cytostatika och ökar deras effektivitet..

Det kan inte argumenteras för att riktade terapidroger inte orsakar komplikationer eftersom de inte skadar friska celler. I normala celler finns det faktiskt inga gener som de påverkar, och koncentrationen av "målprodukten" är högre, ändå stör de cellulär biokemi, varför speciella biverkningar utvecklas.

Fördelar med riktad terapi

Följande fördelar med riktade läkemedel kan urskiljas:

  • De kan vara effektiva mot cancer som reagerar dåligt på kemoterapi. Om kemoterapidroger slutar fungera och cancerceller har vissa molekylära genetiska egenskaper blir riktad terapi huvudbehandlingen..
  • Riktade läkemedel attackerar inte, som kemoterapidroger, alla celler som snabbt delar upp urskiljbart. De har ett specifikt mål. De är mer riktade så att de orsakar färre biverkningar.
  • Riktade läkemedel, när de läggs till en kemoterapikurs, kan förbättra behandlingens effektivitet avsevärt.
  • Ofta hjälper riktade läkemedel till att behandla avancerad cancer som en tillfällig kronisk sjukdom, vilket ger patienten veckor, månader och ibland år av livet.

Läkemedel för riktad terapi

För närvarande finns det en hel del olika riktade läkemedel. Vissa har länge introducerats i klinisk praxis, andra har nyligen slutfört eller testas fortfarande. Beroende på effekterna kan de delas in i flera grupper:

  • I alla mänskliga celler fungerar de så kallade signalvägarna - kaskader av kemiska reaktioner, vars resultat är den här eller den andra händelsen. Riktade läkemedel kan blockera länkar i signalvägar som är ansvariga för cellproliferation.
  • Vissa läkemedel förändrar viktiga proteiner så att cellen dör.
  • En malign tumör växer aktivt och sprids i hela kroppen, så den behöver mycket syre och näringsämnen. Cancerceller utsöndrar ämnen som stimulerar angiogenes - tillväxten av nya kärl. Det finns anti-angiogena riktade läkemedel som kan blockera dem..
  • Genom att verka på vissa molekyler kan du aktivera immunförsvaret, få det att känna igen och döda cancerceller.
  • Det finns riktade läkemedel som injicerar toxiner i cancerceller (utan att påverka friska celler) och förstör dem.

För vilka cancerformer används riktad terapi??

För att förstå om riktad terapi kommer att vara effektiv hos en viss patient är det nödvändigt att genomföra en molekylär genetisk analys av tumörceller. Detta hjälper till att förstå om det finns ett ”mål” i cancerceller som ett särskilt riktat läkemedel riktas mot. Ofta ordinerar läkaren riktad terapi för metastaser, för stadium IV-cancer, om andra läkemedel är ineffektiva, om tumören trots behandling fortsätter att växa och spridas i hela kroppen.

Riktad terapi vid behandling av bröstcancer

Bröstcancer var den första som genomgick målinriktad behandling i form av det antihormonella läkemedlet tamoxifen från antiöstrogengruppen. Inuti kärnan i en bröstcell finns en hormonreceptor som binder till könshormonerna som cirkulerar i blodet. Komplexet "receptor + hormon" bildat som ett resultat av fusionen ger en impuls för ytterligare cellliv: tillväxt, reproduktion, förändringar i funktioner, det vill säga det bär ett program för ytterligare liv (se kliniska studier).

Hormonella läkemedel som skapats för behandling av bröstcancer liknar mycket riktiga hormoner, men de har inte ett program för cancerliv utan ett program för dess död, och hormonreceptorn väljer aktivt inte ett naturligt hormon utan ett läkemedel. Idag används antiöstrogener toremifene (fareston) och fulvestrant (fazlodex) tillsammans med tamoxifen..

Den andra gruppen av riktade hormonella medel är hämmare av aromatasenzymet, som omvandlar en typ av könshormon till en annan. Aromatas finns i fettvävnad och syntetiseras av äggstockarna och stänger av det med ett läkemedel som stör syntesen av ett hormon som cancerceller behöver.

Herceptin-behandling

Kemoterapikänslighet kan förutsägas av närvaron av en specifik gen, HER2-neu, en gen för multiläkemedelsresistens. Detektion av denna gen antyder att tumören kanske inte svarar på närvaron av ett mördare..

En cancercell försöker undvika döden på flera sätt, inklusive mekanismer:

  • snabbt avlägsnande av kemoterapidroger i det intercellulära utrymmet;
  • neutralisera cytostatika med speciella proteiner;
  • snabbt reparera skador;
  • ändra målet för läkemedlet och erbjuda det ett liknande protein som inte är av grundläggande betydelse för ytterligare vitala funktioner;
  • förändra rollen för nyckelgener som styr cellapoptos (död) som inte längre kan utlösa dödliga förändringar.

Hittade en nyckelgen för bröstcancer, kallad HER 2, och tvingade receptorer på cellytan att överaktivt gripa celltillväxtfaktorer, vilket leder till okontrollerad uppdelning. I vissa fall förstärks genen, det vill säga den bildar inte i DNA en utan en hel massa genetiska kopior.

Läkemedlet herceptin (trastuzumab) blockerar HER 2-genen. I sig själv dödar Herceptin inte cancer utan "tar bort" läkemedelsresistens från den, därför används den tillsammans med kemoterapidroger. En koppling mellan Herceptin och immunförsvar har noterats; med en hög koncentration av T-lymfocyter i cancer minskar Herceptins aktivitet.

Ett annat riktat Perjet-läkemedel (pertuzumab), ett protein som syntetiserats av immunceller, eller en monoklonal antikropp, hjälper Herceptin att fungera. Fjädern på cancercellens yta binder till en specifik receptor, vilket förhindrar tillväxtfaktorn från att komma in och aktivera HER2-genen. Perjeta administreras tillsammans med Herceptin och läkemedlet docetaxel.

Lapatinib (Tyverb), som används i andra steget efter Herceptin med perieta, fungerar på samma sätt som Herceptin..

Riktad terapi för metastaserad lungcancer

Riktade läkemedel för icke-småcellig lungcancer kan användas i kombination med kemoterapidroger eller ensamma. Läkemedel används som blockerar angiogenes (ramicirumab, bevacizumab), mutanta proteiner som får cancerceller att multiplicera: EGFR (afatinib, erlotinib, gefitinib), ALK (brigatinib, alectinib, ceritinib, crizotinabimetini), BRAF.

Riktad terapi för melanom

Forskning visar att i ungefär hälften av alla melanom har celler en mutation i BRAF-genen. På grund av detta bildas det mutanta proteinet med samma namn i dem, och de multiplicerar snabbt. I sådana fall är riktade läkemedel från gruppen BRAF-hämmare effektiva: dabrafenib, vemurafenib.

MEK-genen fungerar tillsammans med BRAF-genen. Om en mutation finns i den kan läkaren ordinera MEK-hämmare: cobimetinib och trametinib.

Vissa melanom (i hudområden som ständigt utsätts för solljus, på handflatorna och sulorna, slemhinnorna, under naglarna) har en mutation i C-KIT-genen. Läkemedlen imatinib och nilotinib kan hjälpa..

Riktad terapi för bukspottkörtelcancer

För avancerad bukspottskörtelcancer får vissa patienter kemoterapi i kombination med erlotinib, ett riktat läkemedel som blockerar epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGRF).

Riktad terapi för kolorektal cancer

För tjocktarmscancer och ändtarmscancer används tre grupper av riktade läkemedel:

  • Hämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), ett protein som produceras av cancerceller som stimulerar angiogenes: ramucirumab, bevacizumab.
  • Hämmare av epidermala tillväxtfaktorreceptorer, som är belägna på ytan av cancerceller och, i ett aktivt tillstånd, får dem att föröka sig: panitumumab, cetuximab.
  • Hämmare av kinas, ett enzymprotein som utför olika funktioner, inklusive stimulering av celltillväxt: regorafenib.

Riktad terapi för magcancer

I cirka 1 av 5 fall innehåller magcancerceller en ökad mängd av HER2-neu-proteinet (eller endast HER2), vilket stimulerar deras multiplikation. I sådana fall används det riktade läkemedlet trastuzumab (Herceptin). Angiogeneshämmare ramucirumab (Tsiramza) används också för magcancer..

Riktad terapi för njurcancer

För njurcancer, använd:

  • Riktade läkemedel som blockerar angiogenes: bevacizumab.
  • Riktade läkemedel som blockerar proteintyrosinkinaser: sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, lenvatinib.
  • Riktade läkemedel som blockerar mTOR-proteinet: temsirolimus, everolimus.

Vittnesmål om en patient från den europeiska kliniken om riktad terapi

Jag hittade kliniken med riktad terapi. Jag sökte noggrant och fick reda på att den europeiska kliniken har mest erfarenhet av att använda den för behandling av melanom. Jag antogs mycket snabbt, diagnosen bekräftades och enligt histologisk undersökning ordinerades jag dabrafenib, eftersom det finns en bra mutation. Nu går jag igenom andra kursen. Det finns biverkningar, men inte samma som vid konventionell kemoterapi. Att döma av dynamiken är allt bra och ett bra resultat kan förväntas. Jag litar helt på doktor Pylev. Jag tror att jag var väldigt lycklig med kliniken och läkarna.

  • Kemoterapeutkonsultation -
  • Intravesikal kemoterapi (utan läkemedelskostnader) -
  • Intraperitoneal kemoterapi (utan läkemedelskostnader) -
  • Immunterapi (utan läkemedelskostnader) -
  • Intratekal kemoterapi -
  • Genomföra hypertermisk intraperitoneal kemoterapi -
  • Kemoterapi med en infusionspump i 1 dag (exklusive läkemedelskostnader) -
  • Genomföra anti-PD-1-terapi -

På den europeiska kliniken begränsar de sig inte till kemoterapi, men för alla kända maligna sjukdomar använder de hela spektrumet av cancerläkemedel, inklusive innovativ målinriktad terapi. Speciella program hjälper till att bättre tolerera behandling och förbättra resultaten av cancerbehandling.

Riktad terapi vid behandling av metastaser och avancerad cancer.

Riktad terapi vid behandling av metastaser och avancerad cancer i matsmältningsorganen (gastrointestinala stromala tumörer) och bukorgan.
I avancerade stadier tillåter förekomsten av metastaser tyvärr inte en operation för att ta bort tumören. I sådana fall kan patienten ordineras kemoterapi, hormonbehandling. Strålbehandling är inte heller effektiv i närvaro av flera metastaser..

Trots att kemoterapi blir mer och mer skonsam, till exempel i Frankrike, används immunterapi alltmer eller kombineras kemoterapi med bioterapi, och trots att den senaste generationen kemoterapi verkar selektivt och inte på hela kroppen, kemoterapi är fortfarande en ganska svår behandling.

Det är på grund av den starka toxiciteten för kroppen att inte alla ordineras kemoterapi, särskilt om de tror att det kommer att göra mer skada än nytta. Detta händer om kroppen är kraftigt försvagad, i ålderdom eller på grund av andra samtidigt sjukdomar..

Vad ska jag göra om hormonbehandling för cancer inte hjälper?

Vanligtvis utförs histologi och studier av anapater för val av behandling för onkologi för att förstå vilken typ av tumör vi har att göra med. Att ställa frågan '' Hur behandlas denna eller den där cancer? '', Det är omöjligt att få ett definitivt svar, eftersom det finns olika typer av tumörer och behandlingen av var och en av dem kommer att vara individuell.

En av egenskaperna hos vilken tumör som helst är hormonkänslighet. Om hormonkänsligheten är positiv, växer tumören och utvecklas ”tack vare ett visst hormon. Hormonbehandling undertrycker aktiviteten hos dessa hormoner och därmed undertrycker utvecklingen av tumörer. Det är viktigt att förstå att hormonbehandling inte ”dödar” cancerceller utan gör dem mindre aktiva och berövar dem deras huvudsakliga ”näring, det vill säga hormoner.

Hormonbehandling kan ordineras både för profylax, som hjälpbehandling, till exempel efter operation, och i fall då andra typer av behandling inte kan utföras.
Hormonbehandling är inte en svår behandling trots de möjliga biverkningarna.
Problemet är att hormoner ibland inte är det enda som påverkar celltillväxten. Många faktorer påverkar tillväxten av tumörer. Därför visar det sig att hormonbehandling ibland inte är särskilt effektiv..

För att förstå om hormonbehandling fungerar är det nödvändigt att genomföra CT-skanning innan behandlingsstart och tre veckor (eller 3 månader, detta är individuellt) efter behandlingsstart för att bedöma förändringar i storlek och förekomst av nya lesioner.

I de flesta fall fungerar hormonbehandling, men cancerceller är oförutsägbara och ibland växer tumören i storlek efter hormonbehandling. Vad man ska göra i sådana fall?


Riktad terapi sista chansbehandling för avancerade former av onkologi.

Det finns potenta riktade terapidroger med måttlig toxicitet som är mindre än kemoterapi.
Varje typ av tumör har sitt eget läkemedel.

Till exempel används det dyra läkemedlet Sutent i Frankrike i 6 veckor med en paus på två veckor mitt i behandlingen av neuroendokrina metastaserande gastrointestinala tumörer..

Läkemedlet tas oralt i pillerform, men målinriktad behandling bör utföras under strikt övervakning av en läkare som har erfarenhet av denna typ av läkemedel.

En av farorna med självmedicinering är förfalskade droger, om chanserna att köpa en falsk i Europa nästan är noll, så händer det i mindre utvecklade länder mycket oftare och i bästa fall får människor en dyr dummy.

Den andra, mycket viktiga punkten är allvarlig toxicitet för hjärtat och andra organ, som behöver regelbundna analyser under behandlingen..
En riktad terapeut övervakar patienten och hjälper till att bekämpa biverkningar.

Gastrointestinala stromala tumörer (GIST)

Sutent, även Sunitib

indicerat för behandling av inoperabla och / eller metastaserande maligna gastrointestinala stromala tumörer (GIST) hos vuxna efter misslyckad imatinibbehandling på grund av resistens eller intolerans.

Metastatisk njurcancer (MRCC)

Sutent är indicerat för behandling av avancerad / metastaserad njurcancer (MRCC) hos vuxna.

Neuroendokrin tumör i bukspottkörteln (pNET)

Sutent är indicerat för behandling av inoperabla eller metastaserande, väl differentierade neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln och levern (pNET) med sjukdomsprogression hos vuxna..

Biverkningar av riktad terapi Sutent.

De allvarligaste men extremt sällsynta biverkningarna associerade med sunitinib, varav några kan vara dödliga, är:

  • njursvikt,
  • hjärtsvikt,
  • lungemboli,
  • perforering av mag-tarmkanalen och blödning (t.ex. blödning i luftvägarna, mag-tarmkanalen,
svullnad i urinvägarna eller hjärnan).

De vanligaste biverkningarna av någon klass (förekommande hos patienter under RCC-, GIST- och pNET-registreringsstudier) inkluderade:

  • minskad aptit,
  • smakstörning,
  • högt blodtryck,
  • Trötthet,
  • mag-tarmproblem (t.ex. diarré, illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar),
  • missfärgning av hud och palmar-plantar erytrodyesisyndrom.

Dessa symtom kan förbättras vid fortsatt behandling. Hypotyreoidism kan utvecklas under behandlingen. Hematologiska störningar (såsom neutropeni, trombocytopeni och anemi) är några av de vanligaste biverkningarna som rapporterats med läkemedlet..

Hur effektiv är målinriktad terapi?

Hur mycket kostar riktad terapi??

En riktad terapikurs i Frankrike kostar från 6 000 euro, kursen innehåller nödvändiga regelbundna tester och samråd med en onco-targeting specialist.

Riktad terapi - riktad mot sjukdomen

  • 6129
  • 5.1
  • 0
  • nio

Ordet mål översätts till ryska som "mål" eller "mål". Och riktade droger lever upp till sitt namn 100%. Deras effekt riktar sig till målbiomolekyler som spelar en nyckelroll i utvecklingen av sjukdomar.

Författare
  • Yuri Tarasov
  • Redaktörer
    • Anton Chugunov
    • Andrey Panov
    • "Bio / mol / text" -2018
    • Biologi
    • Bioteknik
    • Genteknik
    • Genterapi
    • Dragdesign
    • Immunologi
    • Medicinen
    • Nano (bio) teknik
    • Nobelpristagare
    • Onkologi
    • Farmakologi

    Artikel för tävlingen "bio / mol / text": Den konsekventa utvecklingen av grundläggande forskning inom molekylärbiologi har skapat förutsättningar för att skapa riktade läkemedel - läkemedel som kan rikta målbiomolekyler i celler. Denna artikel beskriver historien om framväxten av riktade läkemedel, från Ehrlichs forskning till idag. Hur, efter de första framstegen i behandlingen av kemoterapeutiska läkemedel, föddes en förståelse för de molekylära mekanismerna för sjukdomsutveckling och hur förståelsen av dessa mönster hjälpte forskare att skapa de första riktade läkemedlen. De mest lovande riktningarna i riktad terapi beaktas: immunterapi, genterapi och nanoteknik. Slutligen gjordes ett försök att avslöja ämnet för framtidsutsikterna för utveckling av riktad terapi..

    Tävling "bio / mol / text" -2018

    Detta arbete publicerades i nomineringen "Biopharmaceuticals" för tävlingen "bio / mol / text" -2018.

    Tävlingens huvudsponsor är Diaem-företaget: den största leverantören av utrustning, reagenser och förbrukningsvaror för biologisk forskning och produktion.

    People's Choice Award sponsrades av Genotek Medical Genetic Center.

    Riktad terapi: historia

    Det är nu känt att orsakerna till uppkomst och utveckling av sjukdomar kan vara störningar i celler på molekylär nivå. Skillnader i molekylära mekanismer som ligger bakom olika sjukdomar är också kända. Denna kunskap är grunden för riktad terapi. Sådana mönster blev emellertid bara kända tack vare grundläggande studier av cellbiologi, liksom uppkomsten av exakta metoder för att diagnostisera abnormiteter hos sjuka människor. Framväxten av de första riktade drogerna föregicks av en hel era där den empiriska sökningen efter effektiva läkemedel var parallell med den vetenskapliga sökningen efter mönster som låg till grund för deras verkningsmekanism..

    Ehrlichs "magiska kula"

    Att nå en ny effektivitetsnivå vid behandling av sjukdomar är förknippad med uppkomsten av artificiellt syntetiserade kemiska läkemedel. Det första läkemedlet erhölls i laboratoriet hos den tyska forskaren, nobelpristagaren Paul Ehrlich. Ehrlich letade efter effektiva läkemedel för behandling av infektionssjukdomar. Han var den första som föreslog termen "kemoterapi", med vilken han menade den riktade verkan av kemikalier på patogener (för närvarande betyder denna term effekten på cancerceller av cytotoxiska läkemedel, vilket kommer att diskuteras nedan).

    Ehrlichs hypoteser kan fungera som en prototyp för moderna idéer om överföring av biologiska signaler i levande celler. Han föreslog att det på utsidan av cellen finns "mottagliga sidokedjor" som kan binda toxiner. Därefter utvecklade Ehrlich sin teori till en nästan modern förståelse, introducerade konceptet med en cellulär receptor (ersatte den med termen "mottaglig sidokedja") och postulerade möjligheten att binda receptorn till specifika kemikalier. Ehrlichs forskning var revolutionerande under sin tid.

    I sitt laboratorium i Frankfurt testade Ehrlich effektiviteten av hundratals olika kemiska föreningar i kampen mot infektioner, testade dem på laboratoriedjur och valde de mest effektiva (Fig. 1). De kemiska föreningarna som visade sin effektivitet under laboratorieförhållanden kunde sedan modifieras i nästa utvecklingsstadium för att förbättra föreningens effektivitet eller minska dess biverkningar. Ett sådant systematiskt tillvägagångssätt för valet av kemikalier genom att testa dem på laboratoriedjur var på sätt och vis prototypen för screening - en modern metod för att hitta ett effektivt läkemedel, som består i att testa ett stort antal kemiska föreningar på biologiska system..

    Figur 1. Paul Ehrlich i sitt laboratorium i Frankfurt

    Ehrlich föreslog att det är möjligt att skapa ett läkemedel som fungerar som en kula avfyrad från en pistol och riktad mot ett specifikt mål [1]. Detta koncept, som han kallade "magisk kula", förutsåg framväxten av moderna teoretiska idéer om förekomsten av mål i celler för riktade läkemedel som verkade på dem i nästan ett sekel..

    Ehrlich försökte tillämpa sitt "magiska kula" -koncept på cancerbehandlingar. Men eftersom orsakerna till cancer under sin tid var praktiskt taget okända misslyckades han med att skapa en magisk kula som påverkar cancerceller..

    Kemoterapi för cancer

    Vid utvecklingen av de första kemoterapidrogerna mot cancer spelade studien av konsekvenserna av användningen av kemiska vapen en stor roll. 1917 avfyrades de anglo-franska truppernas positioner nära den lilla belgiska staden Ypres med gruvor som innehöll en färglös oljig vätska med en skarp kvävande lukt som påminner om senap, vitlök eller bränd pepparrot. Detta var den första användningen av senapsgas av tyska trupper under första världskriget. Konsekvenserna av denna militära attack var allvarliga. Senapsgas (även kallad senapsgas) har orsakat dödliga luftvägsskador, brännskador, blåsor och blindhet. [2].

    Men det gav också mer specifika effekter som noterats av amerikanska forskare Edward och Helen Krumbaar. År 1919 publicerades en artikel av Krumbaarov, där de sammanfattade forskningsdata om förändringarna i vävnader och celler hos soldater som överlevde senapsgasattacken. De fann en signifikant minskning av benmärgsceller och undertryckande av deras uppdelning [3]. Senapsgas förmåga att hämma celldelning har noterats i andra studier. Därefter ledde de ackumulerade vetenskapliga uppgifterna om konsekvenserna av senapsgasskada forskarna till idén om möjlig användning av dess egenskaper för att undertrycka okontrollerad uppdelning av cancerceller..

    Under andra världskriget studerade Yale-farmakologerna Louis S. Goodman och Alfred Gilman (fig. 2) effekterna av kvävgas senapsgasanaloger på försöksdjur (möss och kaniner). När de administrerades intravenöst fann de inga kända konsekvenser av senapsgaskada: blåsor, brännskador, nasofaryngeal och andningsskador. Effekten av intern administrering av senapsgasanaloger var mer specifik: det nästan fullständiga försvinnandet av blodleukocyter och benmärgsceller - effekterna som Krumbaars märkte.

    Figur 2. Amerikanska farmakologer Louis Goodman (vänster) och Alfred Gilman (höger). Pionjärer inom forskning om användning av kemoterapidroger vid behandling av neoplastiska sjukdomar.

    Det visade sig att det hittade ämnet förstör specifikt definierade celler och vävnader och inte påverkar resten av kroppen. Är det möjligt att använda den för att förstöra cancerceller som påverkar just dessa delar av kroppen? Goodman och Gilman började testa kvävesenapsgas hos möss med maligna lymfkörteltumörer. Övertygad om att detta leder till en minskning och ibland fullständigt försvinnande av tumörer, började Goodman och Gilman på mänskliga prövningar. Deras experiment på frivilliga patienter visade sig vara framgångsrika - införandet av senapsgas orsakade en signifikant minskning och ibland till och med fullständigt försvinnande av tumörmassor. Segern över cancern var inte fullständig: efter ett tag återvände tumörerna oundvikligen, och med återkomst blev de mer resistenta mot effekterna av terapi [4].

    Det var dock fortfarande en framgång, följt av utveckling och introduktion av en rad kemoterapidroger för behandling av olika typer av cancer..

    Historien om skapandet av riktade droger

    Skapandet av de första kemoterapidrogerna var ett stort steg framåt i behandlingen av olika typer av cancer. Det stod dock snart klart att användningen av dessa så kallade cytotoxiska läkemedel (det vill säga läkemedel som är giftiga för celler) har mycket allvarliga nackdelar. Cytotoxiska läkemedel påverkade inte bara cancerceller utan också normala celler i kroppen och orsakade många biverkningar. Och låg effektivitet vid behandlingen av de vanligaste cancertyperna ledde till den utbredda praxis på 1980-talet att behandla cancerpatienter med megadoser av dessa cellgifter. I ett försök att experimentellt hitta de mest effektiva kombinationerna av cytotoxiska läkemedel pumpade onkologer på 1980-talet patienter med hästdoser av cocktails av giftiga läkemedel. Naturligtvis ledde denna praxis till monströsa biverkningar och var tyvärr långt ifrån alltid effektiv [5].

    För att skapa läkemedel som kan strikt specificera förstörelse av cancerceller behövde medicinsk vetenskap ny kunskap - om cancercells molekylära biologi. I slutändan var det förståelsen för de molekylära mekanismer som ligger bakom utvecklingen av cancer som ledde till skapandet av en ny generation av läkemedel - riktade läkemedel - i slutet av 1900-talet. Upplysningen av sådana mönster blev emellertid endast möjlig tack vare den konsekventa utvecklingen av grundforskning..

    Upptäck rollen för genetiska förändringar i cancerutvecklingen

    Figur 3. Theodor Boveri - tysk biolog som först föreslog att cancerdegeneration av celler är en följd av kromosomavvikelser

    Den första forskaren som lade fram en hypotes om förhållandet mellan kromosomavvikelser och cancerutvecklingen var den tyska biologen, professor vid universitetet i Würzburg, Theodor Boveri (fig. 3). Han studerade kromosomavvikelser i cellerna till sjöborrar och fann att dessa avvikelser leder till störningar i processerna för celldelning och deras efterföljande död. Genom att jämföra sina observationer med det faktum att kromosomavvikelser förekommer i cancerceller, kända vid den tiden, föreslog Boveri att det var dessa avvikelser som var orsaken till patologisk tillväxt och uppdelning [6].

    Boveris forskning går tillbaka till början av 1900-talet, då förståelsen för kromosomernas roll i celler var extremt dålig och det var inte möjligt att bekräfta eller motbevisa hans hypotes..

    Dessutom upptäckte virologen Peyton Rouse 1910 ett virus som kan orsaka cancer hos fåglar som en kraftfull förutsättning för skapandet av en helt annan teori om cancerbildning - viral. Rous sarkomvirus (RSV), som orsakar tumörer hos kycklingar, var det första, men ett av många virus som upptäcktes som kan orsaka cancer hos djur. I slutet av 1970-talet upptäcktes många sådana virus, som lade den vetenskapliga grunden för begreppet cancer som en smittsam sjukdom [7]. Idag vet vi att sådana idéer inte saknar mening. Tillbaka på 1970-1980-talet visade den berömda tyska forskaren, virologen Harold Zur Hausen att livmoderhalscancer kan orsakas av humant papillomvirus. För närvarande är flera virus kända som kan framkalla cancer hos människor. Dessa är de så kallade onkogena virusen som kan introducera sina gener i genomet hos friska humana celler, vilket leder till tumörtransformation. Det finns också kända mer exotiska fall när det smittsamma medlet som orsakar cancer är själva tumörcellerna (för mer information om sådana fall, se artikeln "Infektiös cancer: en regel eller ett undantag?" [8]).

    Fortfarande är cancerens infektiösa natur snarare ett undantag från regeln, men ett stort antal studier som syftar till att identifiera cancerens virala natur har gjort det möjligt att etablera viktiga mönster i utvecklingen av cancer. I synnerhet, att förstå mönstren för interaktion av onkogena virus med celler, deras förmåga att orsaka cancer genom att introducera sina gener i cellens genom, gav forskare en nyckel till att förstå huvudorsaken till cancerdegeneration av celler - den genetiska. Boveris långvariga teori om sambandet mellan kromosomavvikelser och tumörcellsdegeneration pekade otvetydigt på cancerens genetiska natur. Men för att äntligen avlägsna motsättningarna mellan Boveri-hypotesen och viral teorin om cancerens ursprung, behövdes radikalt nya vetenskapliga data om genetiska störningar i utvecklingen av cancer. Sådana data erhölls 1976 av de amerikanska virologerna Michael Bishop och Harold Varmus (fig. 4).

    Figur 4. Michael Bishop (vänster) och Harold Varmus (höger) - forskare som fick Nobelpriset för upptäckten av det cellulära ursprunget av retrovirala onkogener

    Medan de studerade normala celler på jakt efter gener som potentiellt kan orsaka cancer, gjorde Varmus och Bishop upptäckten: src-genen, överförd av RSV-viruset och kan orsaka bindvävstumörer hos kycklingar, är faktiskt inte viral, men cellulär i sitt ursprung och finns i en inaktiv form i normal celler från människor och djur. Därefter hittades liknande gener i normala celler från fåglar, däggdjur och människor. Lite senare upptäcktes att nyckelskillnaden mellan variationer i src-genen i normala celler och tumörceller bestäms av dess mutation. Mekanismen för cellcancer degeneration med mutationer i src-genen avslöjades också. Det var den första upptäckta onkogenen - en gen som kan omvandla normala celler till tumörceller [7].

    Två Nobelpriser - vunnit av Varmus och Bishop 1989 för upptäckten av den retrovirala onkogenes cellulära natur och Zur Hausen 2008 för upptäckten av humana papillomvirus som orsakar livmoderhalscancer - visar vikten av dessa upptäckter för att förstå mekanismerna för cancerutveckling. Betydelsen av dessa forskares arbete kan knappast överskattas. Upptäckten av Varmus och Bishop förändrade paradigmet: det flyttade fokus för vetenskaplig förståelse för orsakerna till cancerutveckling från en viral natur till en genetisk. Och Zur Hausens arbete avslöjade ett betydande undantag som bekräftar regeln: cancer orsakas alltid av genetiska störningar, men ibland är orsaken till dessa störningar exponering för virus. Du kan läsa om arbetet med Harold Zur Hausen och betydelsen av hans upptäckter i materialet "Biomolecules": "2008 fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin för virologisk forskning" [9].

    Skapandet av "Herceptin" - en av de första riktade drogerna

    Upptäckten av onkogener gjorde det möjligt att ta en ny titt på möjligheterna att behandla cancer, för om det finns gener som kan aktivera processerna för canceromvandling kan man försöka inaktivera dem på något sätt och därmed stoppa den begynnande sjukdomen. Det var lite att göra: identifiera dessa gener, ta reda på hur de fungerar och hitta ett sätt att "stänga av" dem.

    Den första genen som kunde karakteriseras på detta sätt var her2, som upptäcktes 1984 av en av de mest kända forskarna inom molekylär onkologi - Robert Weinberg [10]. Her2-genen kodar för ett receptorprotein med samma namn, som finns på ytan av många celler.

    Förkortningen HER2 översätts till ryska som ”human epidermal growth factor receptor”. Och normalt är denna receptor närvarande på ytan av många celler. Det är ansvarigt för signalering av tillväxt och delning från cellens yta till dess kärna. Denna process är en del av den normala mekanismen för celltillväxt och delning. Studier som genomfördes i slutet av 1980-talet av UCLA-onkolog Denis Slamon visade dock en signifikant ökning av her2-genkopieringsantalet i bröstcancerceller (Figur 5).

    Figur 5. Ökat antal kopior av her2-genen i bröstcancerceller visualiserade med den cytogenetiska FISH-metoden. Det ökade antalet genkopior bestäms av förhållandet mellan motsvarande signaler (röd) och signalerna från den interna standarden (grön). Om det röda överstiger grönt mer än två gånger kan vi prata om ett ökat antal kopior av genen.

    Figur 6. Dennis Joseph Slamon är en amerikansk onkolog och chef för University of California, Los Angeles onkologiska avdelning. Han är mest känd för sitt arbete med studier av her2-onkogenen och behandlingen av her2-positiva bröstcancerpatienter med läkemedlet "Herceptin".

    Dennis Slamon är författare till viktiga verk om studiet av her2-onkogenen (fig. 6). I sina verk visade han på ett övertygande sätt den diagnostiska betydelsen av en ökning av her2-genkopieringsantalet i bröstcancerceller [10].

    Som Slamon upptäckte har bröstcancer associerad med ett ökat antal kopior av her2-genen i celler en extremt dålig prognos. Ett ökat antal kopior av denna gen bidrar inte bara till utvecklingen av bröstcancer utan är också en markör för dess mest aggressiva och dödliga form..

    Genetiska testmöjligheter

    Förmågan att bestämma generens betydelse för utveckling av cancer i specifika kliniska fall har blivit verklighet på grund av framväxten av fundamentalt nya metoder för diagnos av kromosomala och genetiska förändringar - cytogenetiska och molekylära. Framväxten av sådana metoder gjorde det möjligt att identifiera genetiska störningar på kromosomala och molekylära nivåer..

    Idag tillåter genetisk testning inte bara att bestämma sjukdomsprognosen utan också att avslöja den genetiska predispositionen för olika typer av cancer. Ett utmärkt exempel på potentialen för genetisk testning är det berömda fallet med den amerikanska skådespelerskan Angelina Jolie, som genomgick en mastektomi (kirurgisk avlägsnande av bröstkörtlarna) efter genetisk testning visade att hennes risk att utveckla bröstcancer är nästan 90%. Du kan läsa om detta i materialet "Biomolecules": "Breast cancer with a family history" [11].

    Upptäckten av her2 och dess roll i celler gav hopp om att skapa en framgångsrik behandling för bröstcancerfall associerade med aktiviteten hos denna gen. När allt kommer omkring, om orsaken till sjukdomens uppkomst är känd, kan du stoppa den patologiska processen genom att agera på den..

    Vid den tiden arbetade specialister från världens första bioteknikföretag Genentech med att skapa musantikroppar som kunde inaktivera de receptorproteiner som kodas av her2-genen..

    Idén att inaktivera ”fientliga” proteiner i människokroppen med antikroppar har diskuterats i medicinska kretsar sedan början av 1970-talet [12]. Antikroppar är proteiner som produceras av celler i immunsystemet som svar på uppkomsten av så kallade antigener i kroppen - främmande partiklar (vanligtvis proteiner eller andra stora molekyler). För terapeutiska ändamål används monoklonala antikroppar, det vill säga antikroppar producerade av identiska immunceller klonade från samma modercell. För första gången "producerades" produktionen av monoklonala antikroppar tack vare metoden för att skapa hybridom, utvecklad av immunologerna Cesar Milstein och Georges Kehler. För att skapa hybridom (dvs. hybridceller) används kloner av däggdjursimmunceller (oftast möss), som kan producera antikroppar specifika för vissa antigener. Dessa kloner smälts sedan samman med myelomceller (immunsystemets tumörceller) med användning av celltekniska metoder. Denna fusion hjälper till att döda två fåglar i en sten: de resulterande hybriderna har "odödlighet" hos tumörceller och förmågan hos de ursprungliga klonerna att producera de nödvändiga antikropparna (Fig. 7). Mer detaljer om principerna för hybridomteknik finns i artikeln "Monoklonala antikroppar" [13].

    Figur 7. Schema för erhållande av monoklonala antikroppar med hybridommetoden. Däggdjur injiceras med en blandning av antigener som inducerar en immunsvarsspecifik antikroppsproduktion. De antikroppsproducerande cellerna utsöndras och smälts sedan samman med myelomcellerna. De resulterande hybriderna, tillsammans med icke-smälta celler, odlas på ett speciellt medium som möjliggör val: att välja endast nödvändiga hybrider. Cellerna selekterade på detta sätt odlas för att erhålla antikroppar.

    Bevis på vikten av hybridomteknologi är utdelningen av Nobelpriset till Milstein och Koehler 1984 för upptäckten och utvecklingen av denna metod (för mer information om historien om upptäckten och utvecklingen av hybridommetoden, se artikeln "En kort historia om upptäckten och tillämpningen av antikroppar" [14] och den komiska "Upptäckten av monoklonala antikroppar" [ femton]).

    Samtidigt har den terapeutiska användningen av monoklonala musantikroppar erhållna med hybridom allvarliga begränsningar. Sådana antikroppar är själva främmande medel för människokroppen. Deras introduktion orsakar ett starkt immunsvar och utgör ett hot mot patienternas liv och hälsa. Dessutom leder inaktivering av murina antikroppar av det mänskliga immunsystemet till en signifikant minskning av deras effektivitet. Lösningen på dessa problem har blivit möjlig tack vare utvecklingen av bioteknik. Tillkomsten av genteknik gjorde det möjligt att ändra gener som kodar antikroppar i celler. Detta gjorde det möjligt att modifiera strukturen av antikroppar och skapa hybrider - blandade antikroppar, där den mänskliga delen mer var en mus.

    Figur 8. Trastuzumab-molekyl är en humaniserad antikropp (mitten): 95% human och 5% murin

    Det är en sådan hybridantikropp mot proteinet som kodas av her2-genen som skapades på Genentech. Den konstgjorda genen designad av specialister, som kodar för en hybridantikropp, var 95% human och endast 5% murin. Den resulterande "humaniserade" (humaniserade) antikroppen uppfattades av människokroppen som "sin egen" och orsakade inte avstötning av immunsystemet (Fig. 8) [16]. Du kan läsa om bioteknologiska metoder för att skapa antikroppar i översynen av "Biomolekyler" "Bioteknik för antikroppar" [17].

    En humaniserad antikropp, trastuzumab, som syftar till att inaktivera tillväxtfaktorreceptorn, utvecklades av Genentech 1991 och blev en potentiell kandidat för ett nytt läkemedel mot bröstcancer. I framtiden väntade ett lovande läkemedel på åratal av prekliniska och kliniska studier, som i slutändan visade dess effektivitet. 1998 godkändes Herceptin för användning i USA [10], och tillsammans med rituximab godkändes ett år tidigare blev det ett av de första riktade läkemedlen för cancerbehandling på läkemedelsmarknaden..

    Glivec är en historia av fenomenal framgång

    Historien om skapandet av läkemedlet "Glivec" (imatinib) är ett utmärkt exempel som illustrerar betydelsen av grundvetenskapens upptäckter för utvecklingen av tillämpad vetenskap. I fallet med Gleevec har en konsekvent kedja av vetenskapliga upptäckter lett till skapandet av ett effektivt läkemedel av ny generation..

    Bekräftelse av Boveris hypotes

    Som redan nämnts var det inte möjligt att testa teorin om Theodore Boveri om sambandet mellan kromosomavvikelser och cancer i början av 1900-talet. De nödvändiga verktygen för sådan verifiering saknades - metoder för att studera kromosomer med hög upplösning. Emellertid ledde utvecklingen av cellbiologi genom hela 1900-talet till framväxten av fundamentalt nya metoder för att studera kromosomer. I synnerhet blev det möjligt att inte bara visuellt identifiera kromosomer utan också att göra detta vid önskat stadium av cellcykeln. Detta gjorde det möjligt att klassificera kromosomer i enlighet med morfologiska egenskaper, beräkna deras totala antal och skapa en slags "kromosomkarta". 1960, vid en internationell vetenskaplig konferens i den amerikanska staden Denver, fördelades alla mänskliga kromosomer i grupper, och var och en av dem tilldelades sitt eget individuella "serienummer" (från 1 till 46) (Fig. 9).

    Figur 9. Fördelning av kromosomer efter grupper enligt Denver-klassificeringen (kvinnlig karyotyp)

    Efter att ha bestämt den normala kromosomuppsättningen för en person började forskare hitta kopplingar mellan det onormala antalet kromosomer i celler och olika sjukdomar. Det är känt att om du har en karta över något område kan du hitta avvikelser med den här kartan över den verkliga rutten. I cytogenetisk diagnostik var det skillnaderna i "kromosomkartorna" av normala celler och tumörceller som gjorde det möjligt att bekräfta hypotesen om Theodore Boveri om sambandet mellan kromosomavvikelser och cancerdegeneration..

    År 1845 publicerade den engelska läkaren John Hughes Bennett en artikel med titeln "Hypertrophy of the Spleen and Liver", där han beskrev döden på grund av en mystisk "suppuration of blood". Detta var det första rapporterade fallet av leukemi (blodcancer). På vår tid är sjukdomen, som beskrivs av Bennett som "blodsuppuration", känd som "kronisk myeloid leukemi" (förkortad CML), och det är absolut fastställt att orsaken är en kromosomstörning - den så kallade Philadelphia-kromosomen (Fig. 10).

    Figur 10. Philadelphia-kromosom visualiserad med FISH-cytogenetisk metod. Delar av kromosomer 9 och 22 är associerade med DNA-sonder med röda respektive gröna signaler. På höger sida av figuren ligger kromosomerna 9 och 22 åtskilda från varandra (röda och gröna signaler finns på olika kromosomer och smälter inte samman). På vänster sida av figuren kan du tydligt se sammanslagningen av de röda och gröna signalerna. Detta indikerar fusionen av det genetiska materialet i kromosomer 9 och 22 med bildandet av en hybrid Philadelphia-kromosom.

    CML är den första onkologiska sjukdomen i medicinens historia, vars beroende av en kromosomavvikelse har bevisats på ett övertygande sätt tack vare metoderna för cytogenetisk diagnostik..

    Upptäckten av Philadelphia-kromosomen och dess roll i utvecklingen av CML

    1960 upptäckte forskaren Peter Knowell vid University of Pennsylvania och doktorand David Hungerford, som studerade blodceller hos patienter med CML, en onormalt liten kromosom, som inte liknar någon av kromosomerna som finns i normala celler. Någon tid senare fick denna onormala kromosom namnet Philadelphia, efter staden där den upptäcktes. Senare, tack vare forskningen av biologen Janet Rowley från University of Chicago, blev det känt att Philadelphia-kromosomen är resultatet av utbytet av genetiskt material mellan två kromosomer, det vill säga rörelsen av en sektion av kromosom 9 till kromosom 22 (Fig. 11) [18].

    Figur 11. Diagram över bildandet av Philadelphia-kromosomen. Att flytta en sektion av kromosom 9 till kromosom 22 leder till fusion i hybridkromosomen av två gener som inte är anslutna till normala celler. Protein som kodas av ny mutant bcr-abl-gen orsakar CML.

    Det faktum att närvaron av Philadelphia-kromosomen är karakteristisk för tumörceller hos patienter med CML var en tydlig bekräftelse på förekomsten av ett samband mellan kromosomavvikelser och utveckling av cancer. Upptäckten av Philadelphia-kromosomen var den första länken i en sekventiell kedja av vetenskapliga upptäckter som därefter ledde till upptäckten av en mutant onkogen som uppträder när kromosom 9 och 22 smälter samman..

    År 1969 upptäckte Dr. Herbert Abelson, som forskade vid Medical Center vid Children's Hospital i Boston, viruset som orsakar leukemi hos möss. Betydelsen av denna upptäckt blev tydlig bara år senare, när det visade sig att mekanismen för utveckling av leukemi hos möss infekterade med Abelsons virus och CML hos människor är likartad..

    1983 publicerade en grupp forskare från Institutionen för cellbiologi och genetik vid Erasmus University (Nederländerna), ledd av Gerard Grosveld, tillsammans med forskare från National Cancer Institute (USA) en uppsats där de beskrev en "mänsklig version" av en mutantgen som leder till leukemi hos möss. infekterad med Abelson-viruset. Forskare har upptäckt placeringen av denna gen på Philadelphia-kromosomen och det protein som kodas av den, som, precis som Abelsons virala protein, verkar som ett resultat av överföringen av genetiskt material. Detta protein är produkten av att sammanfoga två gener som inte är anslutna till normala celler till ett "pussel". Genen som orsakar CML hos människor fick namnet bcr-abl, i enlighet med namnen på de två generna som förenar sig i den (bcr och abl) [18].

    Att förstå orsaken och utvecklingen av CML har varit ett stort steg framåt för forskare. Trots att man har löst många svårigheter under vägen var detta bara den första etappen. Att hitta ett ämne som effektivt påverkar det hittade "målet" och som kan stoppa den patologiska processen var inte mindre svår uppgift..

    Hitta ett effektivt läkemedel

    Figur 12. Amerikansk onkolog och forskare Brian Drucker. Var en av de ledande forskarna inblandade i utvecklingen av läkemedlet "Glivec".

    Onkolog och forskare Brian Drucker var en del av en grupp forskare som gjorde ett stort bidrag till utvecklingen av Glivec (Fig. 12). 1988 träffade Drucker Nick Lydon, en ledande biokemist vid det schweiziska företaget Ciba-Geigy, som senare blev världens näst största läkemedelsföretag, Novartis. Detta möte var till viss del ödesdigert, för det var efter det att Drucker började samarbeta med en forskargrupp från Ciba-Geigy för att tillsammans söka efter ett nytt botemedel mot leukemi..

    Vid den tiden visste Drucker, som hade studerat CML i mer än tio år, att denna sjukdom orsakades av närvaron i cellen av enzymet tyrosinkinas, som är produkten av en mutantgen från Philadelphia-kromosomen. I sin tur erhölls i Lydons laboratorium ett antal föreningar som potentiellt kunde inaktivera detta enzym..

    För att testa effektiviteten av de kemiska föreningar som erhållits av Lydons grupp testade Drucker deras effektivitet på isolerade benmärgsceller. En av de många testade föreningarna, som preliminärt heter ST571, stod ut för dess effektivitet. Vid testning av denna förening minskade bildningen av tumörceller i proverna med 92–98%.

    1996 publicerade Drucker och Lydon resultaten av sina studier som visar effekten av ST571 för att undertrycka tumörtillväxt.

    Två år senare ägde de första kliniska prövningarna rum - försök med ett läkemedel som heter imatinib (handelsnamn - "Glivec") på patienter med CML. Resultaten var verkligen fenomenala - Glivec visade 100% effektivitet! Alla patienter hade utan undantag fullständig remission..

    Här är vad Drucker [18] sa om detta:

    Under många år har jag behandlat patienter och sagt till var och en att de kommer att vara glada att leva minst fem år. Och här är resultatet! Detta är ett av de bästa exemplen på vetenskapens triumf över sjukdomar..

    Glivecs framgång är verkligen imponerande. Från en sjukdom där sannolikheten för ett dödligt utfall var nästan 100% uppträdde ett läkemedel som räddar liv i de allra flesta fall. Det var en riktig triumf för vetenskapen. Tack vare utvecklingen av vetenskaplig kunskap, förståelse för orsakerna till sjukdomen på cellulär och molekylär nivå, samt användningen av moderna medel för att hitta effektiva medicinska substanser, har denna framgång blivit verklighet..

    Verkningsmekanismer för riktade läkemedel

    Det första riktade läkemedlet för behandling av cancer uppträdde 1997, men verkningsmekanismen för läkemedlen som är allmänt kända före denna händelse är också effekten på ett specifikt "mål" (eller "mål") i celler. I enlighet med moderna vetenskapliga begrepp fungerar något av de verkande läkemedlen enligt principen om riktad exponering. En annan sak är att de "mål" som effekten av vissa läkemedel riktar sig mot inte alltid är väl studerade, eftersom läkemedlets verkningsmekanism inte alltid är känd..

    En bra illustration av ovanstående är verkningsmekanismen för det välkända aspirinet. Acetylsalicylsyra, eller aspirin, har varit känt sedan 1800-talet. Men mekanismen för dess handling avslöjades först under andra hälften av 1900-talet. 1971 föreslog den brittiska farmakologen John Wayne att aspirin hämmar biosyntesen av prostaglandiner och tromboxaner, ämnen som är involverade i utvecklingen av inflammatoriska processer (Fig. 13) [19].

    Figur 13. Verkningsmekanism för aspirin i blodplättar. Aspirin binder till enzymet cyklooxygenas, vilket irreversibelt hämmar dess verkan. Detta "bryter" sekvensen i reaktionskedjan som leder till bildandet av prostaglandin och tromboxan - ämnen involverade i den inflammatoriska processen.

    Som du kan se verkar aspirin indirekt - målet är enzymet cyklooxygenas. Genom att irreversibelt hämma detta enzym bryter aspirin sekvensen i kedjan av ytterligare biologiska reaktioner, vilket stänger av syntesen av ämnen som är involverade i den inflammatoriska processen.

    Andra riktade droger fungerar på liknande sätt. Kärnan i deras handling är som regel att stänga av en eller annan länk i kedjorna av sekventiella biologiska reaktioner.

    Molekylära signalvägar

    Kedjor av sekventiella biologiska reaktioner i celler är bättre kända som molekylära signalvägar. Det finns ett stort antal olika molekylära signalvägar i cellen, som dessutom är sammankopplade på ett komplext sätt (fig 14).

    Figur 14. Huvudsakliga molekylära signalvägar i cellen

    Var och en av de molekylära signalvägarna spelar en annan roll i cellen. Aktivering av en eller annan av dem kan orsaka biosyntes av olika föreningar, blockera eller tvärtom starta processer för tillväxt och delning eller till och med orsaka processen för programmerad celldöd - apoptos.

    Signalering i kedjor av molekylära signalvägar sker i de flesta fall genom "överföring" från en molekyl till en annan fosfatgrupp (PO4). Molekyler som "överför" en fosfatgrupp till varandra har specifika ställen för dess bindning. För att avbryta den molekylära signalvägen är det därför tillräckligt att blockera fosforyleringsstället på något sätt. Verkningsmekanismen för många riktade läkemedel bygger på detta. De flesta av dem tillhör två grupper: små molekyler (som den tidigare nämnda "Gleevec") och stora molekyler - antikroppar (som "Herceptin"). Nedbrytningen av molekylära signalvägar som initierats av sådana läkemedels verkan sker antingen inuti cellen (små molekyler) eller utanför (antikroppar).

    Dykreglering och cellcykel

    I mitten av 60-talet under förra seklet uppnåddes effektivitet vid behandling av vissa typer av cancer genom kombinerad behandling av flera kemoterapeutiska läkemedel samtidigt. När man använde kombinerad kemoterapi sågs det att olika kemoterapidroger är effektivare vid olika stadier av cellcykeln [20]. Det blev uppenbart att utvecklingen av cancerdegeneration i celler på något sätt är kopplad till passage av vissa steg i cellcykeln. Under den fortsatta utvecklingen av vetenskaplig kunskap bekräftades dessa antaganden helt. Idag är det känt att kärnan i mekanismen för cancerdegeneration i celler är kränkning av kontrollen av cellcykeln i ett eller annat skede. Som ett resultat av kränkningar i genomet aktiveras molekylära signalvägar, vilket leder till utlösning av händelser i cellkärnan, vilket i sin tur leder till ett brott mot kontrollen av cellcykeln. Brott mot kontrollen av cellcykeln och leder därefter till cancerdegeneration av celler.

    Cellcykelkontroll

    Cellcykeln är en period i en cells liv från en uppdelning till en annan, som inkluderar den faktiska uppdelningen (mitos), liksom förberedelsestadiet för uppdelning (mellanfas) (Fig. 15).

    Figur 15. Cellcykel. Kontrollpunkter är markerade med rött.

    Som du kan se är de viktigaste stadierna i cellcykeln (interfas och mitos) uppdelade i flera mellansteg. Vid "korsningarna" mellan dessa delstationer finns det kontrollpunkter - ett slags "kontrollpunkter" - där cellens beredskap att gå vidare till nästa steg i cellcykeln kontrolleras. Celldelning är en komplex process som innehåller många steg. Därför behöver cellen sådana "kontrollpunkter", där det är möjligt att kontrollera närvaron av enzymer och energikällor som är nödvändiga för delning, frånvaron av defekter i DNA och andra parametrar. Vid "kontrollpunkterna" efter kontroll av cellens beredskap för delning fattas ett beslut att stoppa eller fortsätta cellcykeln. Förmågan att fatta ett positivt beslut om fortsättningen av cellcykeln beror på specifika cellulära proteiner - cykliner. Dessa proteiner kan aktivera eller blockera övergången till cellen till nästa steg i cellcykeln, starta eller stoppa biosyntesen av proteiner som är nödvändiga för en lyckad passage av nästa steg i cellcykeln.

    Närvaron eller frånvaron av cykliner som reglerar övergången av en cell från steg till stadium i cellcykeln, deras aktivering och inaktivering, regleras normalt av ett visst antal gener som kodar viktiga proteiner som är involverade i processen för celltillväxt och delning. Detta är en ganska subtil och komplex genetisk reglering. Brott i hennes arbete kan leda till cancerdegeneration av celler.

    Protooncogenes och cellcykeln

    En av mekanismerna för dysreglering av cellcykeln är associerad med protoonkogener. Proto-onkogener är gener som normalt är ansvariga för att stimulera celldelning, men som ett resultat av mutationer kan de förvandlas till onkogener. Proteiner som kodas av protoonkogener kan kallas "stimulatorer för celldelning". Genom en serie mellanliggande interaktioner orsakar de biosyntes eller aktivering av cykliner, varefter cellen fortsätter till nästa steg i cellcykeln. Normalt stängs dessa proteiner av - "delningsstimulanter" - efter att deras funktion har slutförts och celldelningen slutar. Som ett resultat av genetiska störningar kan mutanta former av protoonkogener (faktiskt onkogener) förekomma. Proteiner som kodas av onkogener stimulerar också celldelning, men de kan inte stängas av. Som ett resultat förvärvar cellen förmågan för okontrollerad uppdelning och en cancerdegeneration inträffar..

    Tumörundertryckande gener

    En annan mekanism för dysreglering av cellcykeln är associerad med avstängning av tumörsuppressorgener. Tumörundertryckande gener (eller tumörundertryckare) kodar reglerande proteiner som normalt fungerar i cellen som bromsarna i en arbetsbil. De kan stoppa cellcykeln vid "kontrollpunkter" i händelse av eventuella avvikelser för att möjliggöra reparation (dvs återställande) av cellerna för att korrigera avvikelserna och sedan starta om cellcykeln. Till exempel är det pRB-protein som finns i celler ansvarigt för att stoppa cellcykeln. Normalt, efter att ha kontrollerat cellens beredskap för delning, stängs pRB-proteinet av av cyklin, varefter cellen fortsätter till nästa steg i cellcykeln.

    I en sjukdom som kallas retinoblastom (retinal tumör) orsakar en mutation i genen som kodar för pRB-proteinet att det saknas från celler. Som ett resultat förvärvar sådana celler förmågan att fritt passera "kontrollpunkter" - utan att kontrollera deras beredskap för delning och oavsett antalet cellulära och genetiska störningar. Detta leder till uppkomst av celler med ett onormalt antal genetiska störningar som kan okontrollerad tillväxt och delning, och som ett resultat bildandet av maligna tumörer..

    Verkningsmekanismer för läkemedel mot cancer

    Det är uppenbart att mutationer som initierar cancer degeneration, direkt eller indirekt, påverkar processerna för reglering av cellcykeln. Verkningsmekanismerna för läkemedel mot cancer riktade är främst inriktade på att inaktivera molekyler som ingår i molekylära signalvägar och leder till utlösning av händelser i cellkärnan som stör mekanismerna för kontroll av cellcykeln.

    Verkningsmekanismen för "Herceptin"

    Trastuzumab riktar sig mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn, ett protein som kodas av her2-genen. Detta protein tillhör tyrosinkinaser - en speciell klass av enzymer som är involverade i signalering av tillväxt och delning av celler. Med en ökning av antalet tillväxtreceptorer i cellmembranet kan de interagera med varandra och bilda dimerer - komplexa molekylära komplex bestående av två molekyler. Och om det under normala förhållanden för att aktivera en receptor krävs bindning av ett speciellt signalprotein - en ligand, i dimera komplex, sker aktivering spontant [10]. Som ett resultat utlöses molekylära signalvägar som överför signaler från cellytan till dess kärna (fig. 16).

    Figur 16. Signalöverföring från tillväxtfaktorreceptorn till cellkärnan. För att aktivera receptorn är det under normala förhållanden nödvändigt att binda till det ett speciellt signalprotein - en ligand. Med en ökning av antalet HER2-receptorer sker deras aktivering på grund av bildandet av dimerer med angränsande receptorer. Detta utlöser lanseringen av molekylära signalvägar som överför signaler till cellkärnan..

    Lanseringen av dessa molekylära signalvägar leder till ett antal förändringar i cellfysiologi, såsom initiering av delning, en ökning av cellens livskraft, undvikande av apoptos etc. Alla dessa förändringar leder till cancerdegeneration av celler.

    Trastuzumab är en antikropp, en stor molekyl som är mer än 800 gånger storleken på aspirin. En sådan stor molekyl kan inte tränga in i cellen. Det interagerar med den del av receptorn som ligger på dess yta. Genom att binda till den yttre delen av receptorn inaktiverar trastuzumab den och blockerar lanseringen av molekylära signalvägar (fig. 17).

    Figur 17. Verkningsmekanismen för "Herceptin". Trastuzumab-molekylen binder till utsidan av HER2-receptorn och inaktiverar den. Inaktivering leder till blockering av molekylära signalvägar som utlöses av den.

    Förutom att blockera signalöverföring från receptorn är några andra verkningsmekanismer också kända för "Herceptin", i synnerhet förmågan att utlösa ett immunsvar, det vill säga att aktivera immunceller så att de förstör tumörceller [10].

    Verkningsmekanismen för "Glivek"

    Målet för imatinib är det protein som kodas av den mutanta bcr-abl-genen. Detta protein kan aktivera flera molekylära signalvägar i cellen, vilket i slutändan orsakar deras cancer degeneration (Fig. 18).

    Figur 18. Molekylära signalvägar aktiverade av proteinet som kodas av den mutanta bcr-abl-genen

    Proteinet som kodas av bcr-abl-genen, liksom receptorproteinet som kodas av her2-genen, tillhör tyrosinkinaser, men av en annan typ. Tyrosinkinas BCR-ABL är ett intracellulärt, icke-receptorprotein och aktiverar molekylära signalvägar inte utanför, utan inifrån cellen. Förutom att utlösa signalvägar som orsakar okontrollerad celltillväxt och delning har det mutanta BCR-ABL-proteinet en annan specifik mekanism som främjar tumörcellsdegeneration. Normalt är ett protein som kodas av en oförändrad abl-genmutation ansvarig för genetisk stabilitet och snabb avlägsnande av celler med flera genetiska störningar från kroppen genom att utlösa programmerad celldöd (apoptos). Apoptos aktiveras av produkten från abl-genen under dess övergång från den cellulära miljön till kärnan. BCR-ABL-proteinet, med onormal aktivitet, kan inte komma in i kärnan och behålls i den cellulära miljön. Som ett resultat blockeras starten av programmerad celldöd, vilket leder till ackumulering av genetiska störningar i cellerna och deras efterföljande cancerdegeneration [21].

    Imatinib är en liten molekyl och kan därför tränga in i cellen. Där binder den till det aktiva stället för BCR-ABL-proteinet - bindningsstället för fosfatgruppen (fig 19).

    Figur 19. Gleevecs verkningsmekanism. Imatinib binder till det aktiva stället för BCR-ABL-proteinmolekylen och blockerar den senare förmågan att interagera med substratet - länkmolekyler i kedjorna för molekylära signalvägar.

    Överlappning av den aktiva platsen för BCR-ABL-proteinet leder till oförmågan hos det senare att överföra fosfatgruppen till nästa länkar i kedjorna för signalvägar som aktiveras av den. Och det betyder - att blockera dessa signalvägar, "bryta" sina kedjor i början.

    Nya horisonter för riktad terapi

    De befintliga metoderna för att skapa riktade läkemedel har sina begränsningar. Inriktningen av läkemedel mot ett molekylärt mål är inte alltid effektiv vid behandling av onkologiska sjukdomar, eftersom närvaron av många genetiska störningar i de flesta tumörer leder till närvaron i dem av många molekyler som är ansvariga för deras maligna transformation. Dessutom har tumörer sina egna överlevnadsstrategier; därför kan användningen av samma läkemedel vid behandling leda till utveckling av tumörcellresistens mot dem. Därför bedriver stora läkemedelsföretag massiv vetenskaplig forskning om nya riktade läkemedel, varav några har en fundamentalt annorlunda verkningsmekanism än de för de läkemedel som för närvarande används allmänt. Nedan följer en kort översikt över de viktigaste innovativa riktningarna för skapandet av riktade läkemedel.

    Immunterapi

    Begreppet immunterapi är användningen av olika ämnen som stimulerar immunsystemet för att bekämpa tumörceller. På ett sätt var Herceptin ett av de första läkemedlen mot immunterapi. Trastuzumab-molekyler är antikroppar, det vill säga komponenter i immunsystemet, utformade både för direkt kamp mot ”främmande” medel (virus, bakterier) och för att ”markera” celler som påverkas av dem. Genom att binda till receptorer på ytan av tumörceller gör trastuzumabmolekyler dem "synliga" för immunsystemets celler - lymfocyter, som känner igen dem som främmande och sedan förstör dem. En liknande mekanism är känd för många antikroppspreparat. Mer information om mekanismen för immunsystemets förstörelse av celler "markerade" av antikroppar som främmande finns i artikeln "Antikropp: det bästa sättet att känna igen en främling" [22].

    Men idag finns det strategier inom tumörimmunterapi som gör det möjligt att använda immunsystemets potential i mycket större utsträckning. Dessa strategier inkluderar: skapandet av genetiskt modifierade lymfocyter, genetiskt modifierade virus, antitumörvacciner och användning av immunkontrollhämmare.

    Genmodifierade lymfocyter

    Ett antal studier har avslöjat förekomsten av specifika lymfocyter på platserna för tumörbildning, som kan förstöra tumörceller. Försök har gjorts att isolera dessa lymfocyter, följt av odling och återintroduktion till patienter. Vissa studier har visat hur effektiva sådana metoder är, särskilt vid behandling av melanom - hudcancer [23]. Effektiviteten av behandling med lymfocyter som är specifika för tumörceller fick forskare att söka efter nya strategier för deras användning. I synnerhet deras genetiska modifiering. För detta ändamål införs gener i genomet av lymfocyter som kodar en specifik receptor på deras yta som kan känna igen tumörceller. De genetiskt modifierade lymfocyterna odlas sedan i flera dagar och administreras till patienter. Mer detaljerat beskrivs principerna för immunterapi med tekniken för genetisk modifiering av lymfocyter i artikeln: "T-celler är dockor, eller hur man omprogrammerar T-lymfocyter för att bota cancer" [24].

    Idag är huvudmetoden för terapi med genetiskt modifierade lymfocyter att ändra sitt genom utanför kroppen, följt av injektion av förändrade lymfocyter till patienter, det vill säga ex vivo-terapi. Parallellt med användningen av genetiskt modifierade lymfocyter ex vivo utvecklar forskare dock metoder för genetisk modifiering av lymfocyter in vivo, det vill säga direkt i människokroppen. Mer detaljer om möjligheterna och begränsningarna av ex vivo- och in vivo-tillvägagångssätt för modifiering av lymfocyter, liksom några lovande tekniker som utvecklats för terapi in vivo, finns i artiklarna: "Från ord till handlingar: CRISPR-Cas-tekniken användes först för behandling av cancer" 25] och "CAR T-celler erhållna in situ (in vivo) - ett sätt att göra tekniken billigare och mer tillgänglig?" [26].

    År 2017 registrerades det första läkemedlet som genetiskt modifierade lymfocyter i USA under varumärket "Kymriah" för behandling av akut lymfoblastisk leukemi..

    Genmodifierade virus

    Genmodifierade virus är de så kallade onkolytiska virusen som skapats på grundval av verkliga virus (herpesvirus, Epstein-Barr-virus [27], etc.). Genomet av befintliga virus förändras så att genetiskt modifierade virus kan infektera och förstöra cancerceller. De infekterar inte normala celler utan "känner igen" och attackerar tumörceller, multiplicerar inuti dem och leder till deras död. Multiplikationen av virus leder till bristning av cancerceller och frisättningen, tillsammans med ett stort antal virus, av ett stort antal antigener mot dessa virus. Detta leder till aktivering av immunsystemet, vars celler börjar söka efter och förstöra andra cancerceller som påverkas av virus [28]. Av läkemedlen i denna klass används för närvarande läkemedlet för behandling av melanom "Imligik", eller T-VEC (talimogen laherparepvec).

    Antineoplastiska vacciner

    Cancervacciner kan vara profylaktiska eller botande. Principen för dessa vacciner är att stimulera immunsystemet att aktivera lymfocyter och utlösa ett specifikt immunsvar. Stimulerade lymfocyter får specificitet för cancerceller och blir kapabla att döda dem [28]. För närvarande har endast ett terapeutiskt vaccin registrerats, Provenge, för behandling av prostatacancer..

    Immunkontrollhämmare

    Detta är förmodligen den mest lovande klassen av läkemedel i arsenalen av anti-cancerimmunterapi. Ett slående bevis på den lovande användningen av denna klass av läkemedel är utdelningen av Nobelpriset i fysiologi eller medicin för immunologerna James Ellison och Tasuk Honjo för utveckling av en terapi med hjälp av kontrollpunkthämmare. Du kan läsa om detta i materialet "Biomolekyler": "Immunitet utan hämmare: Nobelpriset för antikroppar mot cancer (2018)" [29].

    Konceptet att använda kontrollpunkthämmare är som följer. På ytan av lymfocyter finns det receptorer som reglerar immunsvaret. Dessa receptorer kallas kontrollpunkterna för immunsvaret och kan binda till speciella signalmolekyler (ligander) på ytan av andra celler. Bindningen av kontrollpunkter till ligander leder till avstängning av lymfocyternas immunaktivitet. Lymfocyter verkar "känna igen sina egna" och "lugna ner sig" på detta. Det är denna mekanism som cancerceller använder i sina strategier för att undertrycka immunitet, specifikt binda till lymfocyter och stänga av deras immunaktivitet. Verkningsprincipen för kontrollpunktinhibitorer är att binda antingen till kontrollpunkterna för lymfocyter eller till deras ligander på ytan av cancerceller. Denna bindning förhindrar interaktion av cancerceller med kontrollpunkterna för lymfocyter och utesluter möjligheten att stänga av deras immunaktivitet (Fig. 20) [28].

    Figur 20. Antikropp från klassen för kontrollpunktsinhibitorer binder till liganden på ytan av cancercellen, vilket förhindrar möjligheten för dess interaktion med lymfocytens kontrollpunkt

    Idag har sex läkemedel av immunkontrollhämmare klass registrerats och används framgångsrikt vid behandling av olika typer av cancer. Mer information om kontrollpunkthämmare finns i artikeln "The Good, the Bad, the Ugly, or How to Anger Lymphocytes and Destroy a Tumor" [30].

    Genterapi

    Kärnan i genterapi är införandet av nya gener i människokroppens celler för terapeutiska ändamål. För behandling av cancer i genterapi används flera tillvägagångssätt. Ett av dessa tillvägagångssätt är den redan nämnda introduktionen av gener i genomet av lymfocyter som gör dem kapabla att känna igen och förstöra tumörceller. Ett annat tillvägagångssätt är att införa nya gener direkt i tumörceller eller i celler i vävnaderna som omger tumören. De introducerade generna stoppar processerna för tumörtransformation av celler eller orsakar deras död genom att aktivera apoptosprocessen. Skapandet av genetiskt modifierade virus kallas också ibland genterapi..

    För närvarande har användningen av läkemedel för genterapi inom onkologi allvarliga begränsningar. Korrigering av genetiska störningar i tumörceller kompliceras av närvaron av många sådana störningar.

    Dessutom utgör leveransen av målgener till deras destination en betydande utmaning. Viruspartiklar (vektorer) anses vara det bästa systemet för leverans av främmande DNA (Fig. 21).

    Figur 21. Schema för tillförsel av främmande gener till cellen med användning av en adenoviral vektor

    De har dock ett antal allvarliga nackdelar, såsom låg specificitet (penetration i normala celler istället för tumörceller) och neutralisering av viruspartiklar genom immunsystemet [31].

    För närvarande är två genterapidroger registrerade i Kina för att behandla cancer.

    Nanostrukturerade preparat

    En annan viktig innovativ riktning för riktad terapi är skapandet av läkemedel som använder nanomaterial. Du kan läsa mer om möjligheterna att använda nanomaterial i medicin i artikeln "The Invisible Frontier: Where" Nano "och" Bio "Collide" [32].

    För många läkemedelskomponenter är problemet med riktad leverans till platsen för deras direkta åtgärder angelägen. De aktiva ingredienserna i vissa läkemedel är kemiskt instabila enzymer och kan brytas ned utan att de når sina cellulära mål. Andra droger på väg mot målet kan absorberas av kroppens immunceller. Slutligen är ett betydande problem toxiciteten för normala celler av läkemedel som syftar till att förstöra cancerceller. En effektiv strategi för att lösa dessa problem är användningen av nanobärare för målinriktad leverans av aktiva substanser till deras cellulära mål (Fig. 22).

    Figur 22. Bilder (tagna med ett elektronmikroskop) av olika nanomaterial som används i biomedicin: a - silver nanotrådar; b - guld nanopartiklar; c - nanopartiklar baserade på kiseldioxid med guldbeläggning; d - guld nanorods; e - täta nanopartiklar baserade på kiseldioxid; e - guldnanopartiklar på en oorganisk bärare; g - mesoporös kiseldioxid; h - nanopartiklar baserade på poly (lakto-sam-glykolsyra) (PLGA); och - nanopartiklar baserade på järnoxid (II, III) belagda med kiseldioxid; k - nanopartiklar baserade på zinkoxid; l - nanorör baserade på titanoxid; m - nanopartiklar baserade på järnoxid (II, III).

    Nanostrukturerade läkemedel är aktiva ingredienser i läkemedel förpackade i kapslar gjorda av nanomaterial. Användningen av sådan förpackning gör det inte bara möjligt att utföra effektiv målinriktad leverans utan också att minimera biverkningar, och leder i vissa fall till en längre verkan av läkemedlet på grund av en långsammare frisättning av den aktiva substansen [20].

    För närvarande har ett antal antitumör-nanostrukturerade läkemedel registrerats för klinisk användning. Användningen av nanomaterial som bärare för riktad leverans av läkemedel har stor potential och är utan tvekan en lovande riktning när det gäller att skapa riktade läkemedel..

    Utsikter för utveckling av riktad terapi

    Eftersom principen om målinriktad handling är en av de grundläggande principerna för moderna läkemedel är det uppenbart att skapandet av nya riktade läkemedel kommer att bli huvudriktningen i utvecklingen av läkemedel i framtiden. Redan idag uppnås effektiviseringen av riktad terapi genom nya innovativa applikationer som immunterapi, genterapi och nanoteknik. Med tanke på det breda utbudet av strategier som används inom immunterapi kan man anta att denna riktning kommer att vara den mest lovande de närmaste åren..

    Införandet av nya klasser av cancerläkemedel idag gör det möjligt att öka effektiviteten i behandlingen och förbättra livskvaliteten för många människor. Och kanske i framtiden kommer innovativ teknik för riktad terapi att hjälpa till att besegra cancer en gång för alla..