Desmoid

Osteom

Histologiskt är desmoid fibroma (desmoid) en fast fibroma som tillhör godartad. Det tenderar emellertid att växa och fördjupas i blodkärlen, benlederna och inre organ. En neoplasma är en tät bildning av kollagenfibrer som finns på olika platser, men sammanflätade.

Vad är Desmoid?

Desmoid är en tät neoplasma som är täckt av ett fibröst membran. Det utvecklas från ansikten-aponeurotiska och muskelvävnader i den främre bukväggen, ryggen och extremiteterna. Tumören tillåter inte djupa metastaser, men den kännetecknas av aggressiv tillväxt och frekvent förnyelse efter avlägsnande. Därför är desmoid i själva verket något mellan en godartad tillväxt och cancer. Det är mycket sällsynt och drabbar 70% av kvinnorna, varav 90% är postpartum. Tumören utvecklas oftare vid 20-40 års ålder. Hos män finns desmoid i tonåren och den utvecklas långsamt. Desmoid finns sällan hos barn.

Sorter och sjukdomsförlopp

Patologiskt kan desmoiden bildas var som helst på kroppen. Den vanligaste platsen för lokalisering är den främre bukväggen. Den näst vanligaste är avsvallningar på rygg och axlar, såväl som i böjningar av övre och nedre extremiteter. Om en tumör uppträder i de inre organen påverkar detta deras fulla funktion. Tillväxten av en tumör i benen bidrar till frakturer. Desmoid växer långsamt, eftersom sjukdomsförloppet praktiskt taget inte orsakar några symtom. Men med sin stora storlek sträcker sig muskler och nervändar - då åtföljs sjukdomen av smärta. Det finns tre typer av desmoid fibroids.

Desmoid fibroids förväxlas ibland med bröstcancer.

  • Perifer desmoid. Bryter inte mot huden och är en mobil elastisk formation. Oftare finns det i de omgivande strukturerna i bukhålan. Mindre vanligt i nedre extremiteterna. Det enda symptomet är ökad svullnad i benen..
  • Intra-abdominal desmoid. Visar inga symtom förrän den växer till en viss storlek och börjar fördjupa sig i intilliggande vävnader. Det finns i urinvägarna. Symtom på tarmsjukdomar, urinvägarna, nervsystemet kan vara de första tecknen på denna sjukdom.
  • Desmoid brösttumörer. Symtom förväxlas ofta med bröstcancer. De förekommer hos 0,2% av kvinnorna med bröstcancer..

Beroende på tumörens storlek är desmoiden uppdelad i fyra grupper:

GruppStorlek, cm
OCHupp till 5
Bfrån 5 till 10
från 11 till 20
Dmer än 20
Tillbaka till innehållsförteckningen

Orsaker till bildandet av desmoids

Orsakerna till desmoid fibroids är okända. Eftersom desmoid oftare bildas hos kvinnor som har fött barn är den viktigaste faktorn i bildandet av en tumör muskel- och ligamentskada. Under forskningsaktiviteterna hittades en bestämd koppling av desmoid fibroma med genetiska störningar. Dessutom underlättas bildandet av desmoid genom:

  • brott mot nivån på könshormoner (under graviditet eller klimakteriet);
  • frekventa stressiga situationer
  • förekomsten av parasiter i kroppen;
  • nedsatt immunitet
  • problem med sköldkörteln;
  • kroniska inflammatoriska processer;
  • ekologiskt problem.
Tillbaka till innehållsförteckningen

Diagnostik och behandling av desmoid fibroma

Det är inte svårt att diagnostisera en desmoid. En karakteristisk indikator är den gradvisa utvecklingen av en tät neoplasma som inte skadar men långsamt utvecklas. Om det finns en tumör i bukhålan är det tillräckligt att pressa pressen: när den dras blir desmoid rörlig. För att bekräfta diagnosen skickas patienten för ultraljud och magnetisk resonanstomografi. För att skilja tumören, upprätta dess gränser, liksom graden av nedsänkning i närliggande vävnader, färgning med vimentin och desmin utförs. Vid behov ska patienten genomgå datortomografi, angiografi av blodkärl, biopsi. Om tumören har invaderat inre organ, ben, blodkärl eller nerver, ordineras ett möte med en traumatolog, ortoped, neurolog, kärlkirurg innan operationen. Det rekommenderas att analysera APC-genen för mutationer.

Kirurgi

Kirurgiskt ingripande är en radikal behandlingsmetod: tillväxten skärs ut med den drabbade fascia och muskler i närheten. Om tumören är stor måste ett stort område av vävnad tas bort. Detta leder till bildandet av defekter, vilket därefter kräver plastikkirurgi. Om benvävnad skadas efter excision av tumören kan artroplastik krävas. Om tumörerna är multipla utförs operationerna i steg med maximal infångning av intilliggande vävnader, eftersom sådana tumörer är mer benägna att återkomma.

Strålbehandling

Efter operationen får patienten strålbehandling. Det kan användas som ett komplement till behandling efter operation eller som monoterapi. Barn ska inte ordineras strålbehandling eftersom det kan stoppa bentillväxt. De genomgår farmakologisk terapi, som inkluderar antiöstrogener och prostaglandinhämmare, och varar i minst 2 år. Med denna behandling förekommer återfall hos 10% av patienterna. Oftare gäller detta för personer i vilka tumören är lokaliserad i armar och ben eller i mjukvävnaderna i bagagerummet. Tumörer som inte utvecklas och inte orsakar hälsoproblem rekommenderas att inte klippa ut utan att ständigt övervakas av en läkare.

Desmoid fibroids

Du har fått diagnosen desmoid fibroids?

Du undrar säkert: vad betyder denna diagnos??
Enligt den moderna WHO-histologiska klassificeringen av mjukvävnadstumörer tillhör desmoider gruppen av fibromatos - tumörliknande fibroplastiska lesioner av okänt ursprung. Desmoids särdrag ligger i det faktum att de helt saknar mikroskopiska tecken på malignitet och aldrig ger metastaser, de är benägna att frekvent återkommande (ofta multipel) och aggressiv lokal destruktiv tillväxt. På grund av denna dissonans finns det en allmänt accepterad syn bland onkologer att desmoiderna är mellanliggande mellan godartade och maligna tumörer. Vi ger dig en kort men mycket detaljerad översikt över desmoid fibroids.

Grenar och avdelningar där desmoid fibroids behandlas

MNIOI dem. P.A. Herzen - gren av det federala statliga budgetinstitutet "National Medical Research Center of Radiology" från Rysslands hälsovårdsministerium.

Institutionen för kirurgisk behandling av centrala nervsystemet och muskuloskeletala systemet
Läkare-onkolog YADRINA Anna Viktorovna

tel: 495 150 11 22

Introduktion

Desmoid fibromas är tumörer av mesenkymal karaktär, som tillhör klassen av borderline tumörer eftersom de inte metastaserar, men de är benägna att aggressiva lokala tillväxt och frekvent återfall. Desmoid fibromas (DF) kan utvecklas från muskulo-aponeurotiska strukturer i nästan vilken anatomisk region som helst, inklusive bukväggen, bröstväggen, lemmarna, nacken, i vissa fall observeras multifokal tumörtillväxt.

Beroende på lokalisering finns det:
- buk desmoid fibromer (tumörer i den främre bukväggen)
- intra-abdominal (retroperitoneala tumörer)
- extra buk (tumörer i bagageutrymmet, extremiteter)
- multifokal (flera tumörer på olika platser)

Statistik (epidemiologi)

Desmoid fibroids är en ganska sällsynt patologi - deras frekvens är 2-4 fall per 1 miljon människor per år, och detta är mindre än 3% av alla mjukvävnadstumörer. Ofta blir människor sjuka i åldern 20-40 år.

Orsaker och riskfaktorer

Som regel går patienter till läkare för smärtfri tumörbildning, smärta och andra symtom är vanligtvis förknippade med involvering av närliggande strukturer i tumörprocessen. De flesta patienter med desmoid fibromer utanför buken associerar utseendet på en tumör med ett tidigare trauma. Desmoid fibroids av abdominal lokalisering utvecklas ofta hos kvinnor efter graviditet eller kejsarsnitt. Intra-abdominal desmoid fibroids är oftast förknippade med kolon polypos (Gardners syndrom).

Diagnostik

1) Morfologisk verifiering av tumören genom att utföra trefinbiopsi eller öppen biopsi.
2) Magnetisk resonanstomografi eller datortomografi av tumören. Dessa studier gör det möjligt att på ett adekvat sätt bedöma förekomsten av tumörprocessen, vidhäftningen av tumören till de viktigaste neurovaskulära strukturerna, graden av involvering av angränsande anatomiska strukturer och som en konsekvens dra en slutsats om möjligheten till kirurgisk behandling..
3) Alla patienter med diagnos av desmoid fibroma rekommenderas också att genomgå en koloskopi för att utesluta kolonpolos.

Behandling:

I vårt land har M.N. den mest omfattande erfarenheten av hantering av patienter med desmoid fibroids. P.A. Herzen är en filial av Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" från Rysslands hälsovårdsministerium. Institutets arkiv lagrar data om patienter som genomgått behandling från 1945 till nutid. Sedan januari 2000 har arkivet varit en elektronisk databas. När man arbetade med arkivmaterialet var det möjligt att etablera mer än 700 patienter med diagnos av desmoid fibroma som ansökte om P.A. Herzen mellan 1957 och 2018. För närvarande pågår vetenskapligt arbete för att studera och utvärdera effektiviteten av olika behandlingsalternativ för desmoid fibroids. På grundval av institutet skapades en grupp för behandling av patienter med diagnos desmoid fibroma under ledning av Dr. med. Olga Novikova.
I gruppen ingår kirurger, radiologer, onkologer och morfologer. Efter diagnosen desmoid fibroma är behandlingsalternativet individuellt anpassat för varje patient. Patientbehandlingsalternativ som finns inkluderar uppföljning, kirurgi, strålterapi och systemisk terapi (hormoner, kemoterapi).
Beroende på tumörens plats är olika alternativ för kirurgisk behandling möjliga. För att uppnå bästa onkologiska och kosmetiska resultat används olika typer av plast av postoperativ defekt efter avlägsnande av svullnaden.
För abdominal desmoid fibrom utförs plast med ett kompositnät. För lokalisering av tumörer utanför buken kan lokala vävnader, förskjutna eller transplanterade klaffar samt olika typer av modulära endoproteser vid beninblandning i tumörprocessen användas som en plastkomponent. Förutom kirurgisk behandling har vårt institut studerat och infört effektiva system för systemisk läkemedelsbehandling samt strålbehandling. Alla ovanstående behandlingar kan användas ensamma eller i kombination för att uppnå bästa resultat..

Sjukdomsprognos

Eftersom desmoid fibrom inte tillhör maligna tumörer är sjukdomsprognosen gynnsam. Radikal kirurgi kan minska risken för återfall.

Grenar och avdelningar där desmoid fibrom behandlas

FSBI NMIT: s radiologi från Rysslands hälsovårdsministerium har all nödvändig teknik för strålning, läkemedel och kirurgisk behandling, inklusive utvidgade och kombinerade operationer. Allt detta gör att du kan utföra de nödvändiga behandlingsstadierna inom ett centrum, vilket är extremt bekvämt för patienter.

MNIOI dem. P. A. Herzen - filial av det federala statliga budgetinstitutet "National Medical Research Center of Radiology" från Rysslands hälsovårdsministerium
Institutionen för kirurgisk behandling av centrala nervsystemet och muskuloskeletala systemet
Läkare-onkolog YADRINA Anna Viktorovna
Callcenter 495 150 11 22
Ring oss idag så att vi kan hjälpa dig!

  • Lediga platser
  • Regler
  • Arbeta med medborgarnas överklagande
  • Lista över läkemedel
  • Övervakande organisationer
  • integritetspolicy
  • Typer av medicinsk vård
  • Hur man gör en tid / undersökning
  • Betalda tjänster
  • Förfarandet och villkoren för medicinsk vård
  • Om sjukhusvårdens regler
  • Dagsjukhus
  • Psykologisk hjälp
  • Försäkringsorganisationer
  • Om tillhandahållande av betalda medicinska tjänster
  • Om tillhandahållande av betalda medicinska tjänster
  • Patientens rättigheter

FSBI "National Medical Research Center of Radiology"
MNIOI dem. P.A. Herzen
tel.: + 7 (495) 150-11-22

Research Institute of Urology and Interventional
radiologi dem. PÅ. Lopatkina
tel.: + 7 (499) 110-40-67

Material för kongresser och konferenser

IX RYSSK ONKOLOGIKONGRESS

HORMONOTERAPIENS ROLL I BEHANDLING AV DESMOID FIBROUS

S.L. Daryalova, A.V. Boyko, O. V. Novikova, N.M. Gurevich
MNIOI dem. P.A. Herzen, Moskva

Desmoid fibromer (synonym - aggressiv fibromatos) är mesenkymala tumörer i mjukvävnader. Historiskt har uppdelningen av desmoid fibroids (DF) i sann (växande inom rectus abdominis muskel) och extra-abdominal utvecklats, även om dessa tumörer är helt identiska i histologisk struktur. Under lång tid fanns det ett antagande bland patomorfologer att DF är resultatet av en reaktiv process i vävnader, men genetiska studier har bekräftat patologins sanna tumörkaraktär. DF, som andra neoplasmer, är monoklonala, det vill säga de härstammar från en cell. Makroskopiskt representerar DF: er en eller flera täta noder eller infiltrerar utan tydliga gränser, och under mikroskopet är den cellulära typiska för tumörer inte synlig - dessa är fält av fibrös bindväv isär isär enstaka fibrocyter och fibroblaster. Med en sådan till synes ofarlig mikroskopisk enhet uppvisar kliniskt DF: er uttalad aggressivitet i form av snabb tillväxt, vars hastighet överstiger den i vissa mjuka vävnadssarkom, involveringen av angränsande anatomiska strukturer och ibland användningen av det underliggande benet. Vid förväntad taktik eller otillräcklig behandling kan DF nå stora volymer och vikter på 20-30 kg. Med en sådan lokalt destruktiv aktivitet ger DF inte vare sig regionala eller avlägsna metastaser. Hos patienter även med stora desmoider observeras inte cancerkakexi, kännetecknande för maligna tumörer. Den omedelbara dödsorsaken i DF kan vara kompression av vitala organ eller blodkärl av tumören, blödning på grund av sårbildning i stora noder.

DF är en ganska sällsynt patologi - 2-4 fall per 1 miljon människor per år och endast 0,03-0,1% bland humana mjukvävnadstumörer. Den låga frekvensen komplicerar signifikant studien av denna patologi och systematiseringen av den ackumulerade erfarenheten, eftersom varje separat tas klinik har bara ett litet antal observationer. Så bland publikationerna för 2000-2004 är mer än en tredjedel av artiklarna en beskrivning av endast ett kliniskt fall, och de viktigaste verken ger data om 18, 72, 83 patienter i 25-27 års uppföljning. I Moskva Research Institute of P.A. Herzen har hanterat problemet med DF i mer än 50 år, och idag har institutet unik erfarenhet av att behandla 376 patienter som lider av aggressiv fibromatos. Eftersom många patienter förutom den initiala behandlingen upprepade gånger fick olika typer av terapi för återfall kunde vi analysera effektiviteten av dessa effekter i 781 fall. Under en så lång period har synen på etiologin, patogenesen och metoderna för behandling av DF genomgått en betydande utveckling..

Etiologin för DF är för närvarande oklar. Genetiska störningar, endokrina faktorer och eventuellt tidigare trauma diskuteras som orsakerna till deras utveckling. Hos 15% av patienterna var det möjligt att identifiera somatiska mutationer av APC-genen (gen för adenomatös kolonpolypos), en av funktionerna är att reglera det cellulära innehållet i β-cateninprotein. En ökning av innehållet i detta protein leder till en ökning av den proliferativa aktiviteten hos fibroblaster. Mutationer i APC-genen kan orsaka bildandet av Gardners syndrom, en familjär adenomatös polypos i tjocktarmen, som är en obligatorisk precancer. I detta syndrom förekommer DF 1000 gånger oftare än i befolkningen, och i 80% av fallen är den provocerande faktorn kirurgiskt ingrepp - hemikolonektomi. Det finns en åsikt att desmoid fibrom bör betraktas som extraintestinala manifestationer av Gardners syndrom. Data erhölls om andra genetiska defekter i DF, nämligen en ökning av expressionen av de antiapoptotiska proteinerna Bcl-2, Bcl-XL, överlevande, NF-kB, och en minskning av expressionen av det proapoptotiska proteinet Bax. Dessa studier kännetecknas emellertid av ett extremt litet antal observationer, och deras resultat behöver klargöras, utvecklas, analyseras och systematiseras. Till förmån för genetiska avvikelser i etiologin för DF framgår också av det faktum att DF ofta kombineras med en annan patologi av bindväv (neurofibromatos, anomalier i benutveckling).

Postulatet om den etiologiska rollen hos hormonella störningar vid utvecklingen av desmoid fibroids framlades av Geschickter och Lewis (1935), som fann att desmoider aktivt ackumulerar hormoner i den främre hypofysen. 1944 fick Lipschutz och Girsmali, i experiment med djur, genom att införa östrogener i bröstväggen i 100% av fallen tumörer som i struktur liknade desmoider, som resorberades efter att dessa injektioner hade avslutats. I ytterligare studier har Lipschutz et al. (1956) noterade hämningen av tillväxten av inducerade tumörer genom införandet av testosteron, progesteron, deoxikortikosteron. 1980 producerade Loch och Baer desmoida tumörer i ett experiment när djuren fick höga doser östrogen. Experimentella data om östrogeners deltagande i patogenesen av desmoid fibroids har bekräftats av kliniska observationer. Havry (1982) fann att tillväxten av desmoider hos män i alla åldrar är ungefär densamma och låg. Hos kvinnor förändras tumörens tillväxthastighet väsentligt under deras liv - hos flickor är det lågt, i reproduktionsåldern fördubblas det och tredubblas, når det maximalt under klimakteriet. Efter klimakteriet minskar tillväxten av desmoider nästan till början och närmar sig mäns. Många forskare har angett en acceleration av tillväxten av tumörer hos kvinnor under graviditeten. Ett fall av utvecklingen av en enorm desmoid av mjuka vävnader i låret hos en man på bakgrund av långvarig östrogenbehandling för spridd prostatacancer beskrivs. Efter hormonuttag resorberades tumören långsamt.

Till förmån för trauma i DF: s etiologi framgår av det faktum att de flesta patienter, vid noggrann ifrågasättning, påminner om att bildandet började föregås av en mjukvävnadsskada eller en lemfraktur. Några av patienterna var professionellt engagerade i sport. I ett antal fall uppträdde DF i stället för intramuskulära, efter ett getingsting. Motståndarna till denna teori hävdar att den höga förekomsten av mjukdelsskador inte matchar den extremt låga förekomsten av DF..

Som regel tas DF bort på sjukhus med allmän kirurgi eller onkologi, med tanke på okunnighet om denna patologi, varefter fortsatt tumörtillväxt observeras under den omedelbara postoperativa perioden. Patientens smärtsamma resa från kirurg till kirurg börjar, mängden kirurgiskt hjälpmedel ökas, men det oundvikliga resultatet är allvarlig funktionshinder på grund av stympningsoperationer och progressiv tillväxt av desmoids. Återfallsfrekvensen efter kirurgisk behandling är enligt våra data 94%, enligt utländska författare - 24-87%. Efter att ha studerat dessa märkliga neoplasmer under många år tror vi att orsaken till misslyckandet med kirurgisk behandling, särskilt med extra abdominal lokalisering, är de morfologiska egenskaperna hos DF: tillväxtens appositionella natur, frånvaron av en kapsel och närvaron av utväxter - spikler, som i form av tunna trådar kan sträcka sig ut många centimeter från huvudsträckan. tumörgrupp.

De otillfredsställande resultaten av kirurgisk behandling fungerade som en förutsättning för ett försök till ytterligare cancerbehandling: strålbehandling och kemoterapi.

På 40-talet i Moskva Research Institute P.A. Herzen började först använda strålterapi som en oberoende behandlingsmetod hos patienter som inte genomgick operation eller som vägrade att amputera eller disartikulera. Trots det faktum att vi i det här fallet talade om mycket stora lesioner, överträffade resultaten alla förväntningar: när de följdes i 15-20 år översteg inte återfallet 15%, och även då var det marginella återfall eller fortsättningstillväxt, vilket anses som ett resultat av otillräcklig exponeringsvolym. Det finns ingen radiobiologisk förklaring till den höga effektiviteten av strålterapi för dessa tumörer, som huvudsakligen består av fibrös bindväv isär isär fibrocyter och fibroblaster. Men vetenskapen känner till andra exempel när fakta ligger före deras tolkning. På grundval av denna erfarenhet har vi föreslagit användning av strålterapi som en del av en kombinationsbehandling för resekterbar desmoider. Preoperativ och postoperativ bestrålning av extra abdominal DF minskade återfallet från 94% till 27,5% respektive 53,6%. Dessa indikatorer uppmanade oss att överge kirurgisk behandling av till och med resekterbara tumörer och att föredra självstrålningsterapi. Trots den relativt höga effektiviteten av strålterapi är dess användning ofta omöjlig på grund av behovet av att avge en radikal dos till för stora volymer vävnad, med grova trofiska förändringar i de vävnader som följer av upprepade operationer och tidigare utförd bestrålning. Därför fortsatte vi att söka efter andra behandlingsalternativ för desmoid fibroids..

Inom murarna av MNIOI dem. P.A. Herzen, för första gången i vårt land vid behandling av desmoid fibroids, började kemoterapi testas. Sammanfattningsvis resultaten av denna erfarenhet idag kan vi säga att två läkemedel har en antitumöreffekt i DF: vinblastin och metotrexat, vilket motiverar deras inkludering i komplex behandling..

Chemoradiation-behandling gör att ett stort antal patienter kan botas. Samtidigt kan man inte annat än ta hänsyn till de negativa aspekterna av påverkan av dessa effekter på den tumörbärande organismen, särskilt i barndomen och i fertil ålder. En analys av vår egen långvariga erfarenhet av att hantera patienter med DF gjorde det möjligt att identifiera övertygande tecken på hormonberoende hos dessa neoplasmer. Så bland vuxna patienter dominerar unga kvinnor (80%). Ofta är uppkomsten av en tumör eller utvecklingen av ett återfall associerad med graviditet (hos 24,3% av patienterna). Det finns fall av spontan regression av desmoid fibroids hos kvinnor med klimakteriet. Patienter har som regel samtidig gynekologisk patologi - endometrios, myom i livmodern, olika oregelbundna menstruationer. Hos män finns en avsättning av fettvävnad enligt kvinnligtyp (76%), gynekomasti (75%), sanna desmoider finns aldrig. Fördelningen av patienter enligt åldern för förekomst av DF indikerar också att könshormoner deltar i patogenesen av denna sjukdom. Övertygande data till förmån för DFs hormonberoende bildade grunden för att inkludera hormonbehandling i den komplexa behandlingen av DF..

Forskningen började på 70-talet av 1900-talet. Eftersom östrogener spelade den ledande rollen i patogenesen av DF enligt kliniska observationer, började vi använda antiöstrogen tamoxifen och fick en bra effekt - när hormonbehandling kombinerades med kemoterapi eller strålbehandling, ökade frekvensen av tumörresorption betydligt, vilket i vissa fall gjorde det möjligt att förkorta behandlingstiden. Resultaten av hormonell undersökning av patienter i dynamik gjorde det möjligt att fastställa att en ökning av estradiolnivån är en ogynnsam prognostisk faktor för förekomsten av ett återfall eller en ökning av tumörtillväxthastigheten..

Idag har vi erfarenhet av hormonell behandling av 82 patienter med desmoid fibrom. I de tidiga stadierna användes hormonbehandling utöver strålbehandling och / eller kemoterapi parallellt eller i följd (67 personer). Tillsatsen av hormonbehandling gjorde det möjligt att inte bara påskynda tumörresorptionshastigheten, utan också att minska återfallet till 7,2% under uppföljningsperioden från 1 till 13 år. Självhormonbehandling startades hos 15 patienter (7 män och 8 kvinnor) i åldern 2,5 till 68 år (i genomsnitt 32,3 år). Medelåldern för detektion av desmoid fibroids var 25,4 år (intervall 0 till 64 år). I tio fall noterades lokalisering av tumörer utanför buken hos tre patienter - buken, i 2 - en kombination av lokaliseringar i buken och utanför buken. 4 personer fick behandling för en primär tumör, 8 personer för ett återfall vid platsen för en redan existerande tumör; i samband med förekomsten av DF i en annan anatomisk region - 2 patienter (buk + bröstvägg, buk + axelbälte). Patienter med återfall hade en historia av 1 till 5 operationer, i fyra fall - i kombination med strålbehandling och i 1 - med kemoterapi, det vill säga möjligheterna med traditionella behandlingsmetoder var kraftigt begränsade. De ursprungliga storlekarna på desmoider och deras dynamik under behandlingen bedömdes med hjälp av ultraljud och datortomografi. Under observationsperioden genomgick alla kvinnor dessutom ultraljud i bäckenet för att bestämma reproduktionsorganens tillstånd och bedöma effekten av hormonbehandling. Det bör noteras att alla patienter i reproduktiv ålder hade en samtidig hormonberoende patologi i könsorganen (fibroider, adenomyos). Självhormonell terapi utfördes med antiöstrogen tamoxifen. Först användes dosen som togs för behandling av bröstcancer hos kvinnor efter klimakteriet - 20-40 mg per dag. Senare, med hänsyn till den unga åldern och därmed den höga hormonella aktiviteten hos gonaderna, liksom på grundval av analysen av utländsk erfarenhet, ökade dosen tamoxifen till 1 mg / kg (den dagliga dosen var 50-80 mg). I fall då en ökning av östradiolnivån i blodet eller förekomsten av follikulära cystor i äggstockarna hos kvinnor observerades under behandling med tamoxifen, byttes patienter till hormonagonister som frigör gonadotropin. Varaktigheten av hormonbehandling vid tidpunkten för analysen av resultaten var i genomsnitt 11,9 månader. (från 4 till 28 månader). En positiv effekt av behandlingen i form av fullständig eller partiell resorption av noder eller stabilisering av deras storlek hittades hos 14 av 15 patienter (92,9%). Självhormonbehandling var endast ineffektiv hos en patient på 6 år, i vilken nodernas storlek fortsatte att öka gradvis under behandlingen. På grund av sin lilla ålder fick patienten en låg dos tamoxifen - först 5 mg / dag. med positiv dynamik i 8 månader. Vid nästa undersökning fastställdes dock tillväxten av noder och dosen ökades till 10 mg, vilket återigen gav positiv dynamik. Efter ytterligare 6 månader återupptogs dock noderns tillväxt och patienten överfördes till kemoterapi (vinblastin 5 mg / m² + metotrexat 20 mg / m²). Den angivna behandlingen i 2 år (med avbrott) gjorde det möjligt att uppnå stabilisering av processen. Under de senaste 1,5 åren har patienten observerats utan behandling och utan tecken på fortsatt tumörtillväxt i axel och underarm. Stabilisering av processen uppnåddes hos 4 personer (2 kvinnor och 2 män), alla fortsätter hormonbehandling för att förhindra fortsatt tillväxt och teoretiskt möjligt att uppnå resorption av noderna. Tidigare erfarenheter har visat att stabilisering med DF kan ses som en positiv effekt. Vanligtvis följs detta av en långsam (inom 2-3 år) fullständig resorption eller cikatricialtätningar kvar. Tillväxtåterupptagning efter stabilisering är extremt sällsynt. Partiell nodresorption observerades hos 6 patienter (3 män och 3 kvinnor). Fullständig resorption av tumören mot bakgrund av självhormonell behandling registrerades hos 4 patienter. Två kvinnor botades av magbesvär efter 6 och 14 månader. hormonbehandling, under övervakning utan återfall - 1,8 och 2,6 g. En 26-årig patient vände sig till MNII med ett återfall efter 5 operationer och bestrålning i en dos av 35 Gy. En kedja av DF-noder med en diameter på 2 till 5 cm bestämdes på låret och underbenet. Efter 2 års hormonbehandling (tamoxifen 20-60 mg, zoladex) observerades fullständig tumörresorption, 5 år under observation utan återfall. Den tredje patienten kom till institutet med ett återfall på aurikeln efter två operationer. Fullständig resorption av formationen registrerades efter 10 månaders intag av tamoxifen (60 mg / dag), patienten lämnades på hormonbehandling för att förhindra återfall.

Trots den uppenbara kliniska effekten av tamoxifen är mekanismen för dess verkan i DF och orsakerna till bristen på effekt hos ett antal patienter ännu inte tydliga. Man tror att den huvudsakliga verkningsmekanismen för tamoxifen är konkurrerande bindning till östrogenreceptorer (ER), vilket förhindrar att östrogener fäster vid dessa receptorer och utlöser proteinsyntes. Denna mekanism förklarar den höga effekten av tamoxifen vid behandling av ER-positiv bröstcancer, men långvariga studier har visat att en viss andel av patienterna med ER-negativ bröstcancer också är känsliga för tamoxifen. Detta fenomen förklaras av ER-oberoende mekanismer för antiproliferativ verkan av tamoxifen: hämning av proteinkinas C-aktivitet, bindning till kalmodulin och hämning av cAMP-fosfodiesteras, påverkan på tillväxtfaktorer (TGF-β, IGF-I, IGF-II). Studier av bestämningen av ER i vävnaden hos desmoid fibroids kännetecknas av ett extremt litet antal undersökta patienter. Enligt deras resultat är desmoider i de allra flesta fall ER-negativa tumörer. I detta avseende måste verkningsmekanismerna för tamoxifen på desmoid fibroids klargöras..

Enligt modern kunskap verkar således DF vara en allvarlig patologi för bindväv, kännetecknad av en hög tendens till progression och återfall vid användning av traditionella behandlingsmetoder. Framgångsrika försök till hormonbehandling, helt överensstämmande med begreppet DF som en systemisk hormonberoende sjukdom, liksom en låg förekomst av biverkningar jämfört med kemoterapi och strålning, gör det möjligt att betrakta utvecklingen av detta område som lovande vid behandling av patienter med aggressiv fibromatos. I Moskva Research Institute of P.A. Herzen fortsätter forskning relaterad till användningen av olika alternativ för hormonbehandling, men den positiva erfarenhet som redan har samlats hittills gör det möjligt att rekommendera oberoende antiöstrogenbehandling som en primär behandling hos patienter som har ansökt om både nyligen diagnostiserad DF och för återfall efter operation, strålning eller medicinering. behandling.

Copyright © Russian Society of Clinical Oncology (RUSSCO)
Helt eller delvis användning av material är endast möjligt med tillstånd från portaladministrationen.

Fibrom, fibromatos

Allmän information

Fibrom är en godartad tumörliknande bildning som har en fibro-bindvävstruktur och inte har metastatisk potential. I allmänhet är fibromatos en patologisk process som kännetecknas av att fibroblaster och kollagenfibrer ersätts med bindväv. Visuellt är en fibroma en tät, elastisk, inkapslad bildning av en gråaktig färg, som kännetecknas av långsam expansiv tillväxt. På grund av den expansiva tillväxten exfolieras fibromer lätt. På sektionen av tumören: ytan är blank utan blödningar och nekros, innehåller ojämnt fördelade kärl. Det finns inga tecken på anaplasi, enstaka mitoser kan förekomma. Mikroskopiskt består av helt differentierade bindvävsceller, slumpmässigt placerade i olika riktningar, mellan vilka många kollagenfibrer bestäms.

Fibrom kan utvecklas på en mängd olika vävnader: på slemhinnorna, huden, senorna och lokaliseras i en mängd olika delar av kroppen: bröstkörteln, äggstockarna, livmodern, magväggen. Effekten av fibroider på kroppen och betydelsen av denna tumör bestäms av dess lokalisering. Så hudfibrom utgör inte någon fara för kroppen, och dess lokalisering i omloppsbana, på skallen, kan ryggraden orsaka ett ogynnsamt resultat.

Mycket mindre vanligt är desmoid fibroma (syn. Desmoid och aggressiv fibromatos), som är en mesenkym tumör som utvecklas från differentierade fibroblaster och kollagenfibrer. Dess utmärkande drag är en hög tendens till infiltrering (lokalt destruktiv) tillväxt och snabb återfall (i 15–42% av fallen), men metastaser är extremt sällsynta. Desmoider är som regel lokaliserade i mjuka vävnader, oftare i retroperitonealt utrymme / främre bukvägg och extremt sällan finns desmoidtumörer i bröstkörteln (0,2% av all patologi).

Desmoid fibromer är icke-inkapslade tumörer som tenderar att spridas längs den fasciala ytan i form av smala sladdar på ett avsevärt avstånd (10-30 cm) från huvudtumören, liksom förmågan att förstöra intilliggande benstrukturer som omger nerver och blodkärl.

Desmoid fibroids avser en extremt sällsynt form (2-4 fall / 1 miljon människor / od). Samtidigt råder kvinnliga personer i Ryssland idag, bland dem som lider av desmoid fibrom, vars andel är cirka 80%. Accelererar graviditetstumörtillväxt. Desmoid tumör förekommer främst hos kvinnor i åldrarna 20-40 år, främst hos kvinnor som föder (i 94% av fallen). Hos män detekteras desmoid oftare i barndomen / tonåren.

Det vill säga en desmoid tumör är hormonberoende i en eller annan grad, eftersom östrogenreceptorer finns i dess vävnad. Följaktligen omfattar signifikanta tecken på diagnosen: brott mot förhållandet mellan androgener och östrogener. Idag utförs lokal kontroll av desmoid fibromer genom kirurgi, men med varje efterföljande återfall av tumören fortskrider desmoid mer och mer aggressivt (antalet tumörrudiment ökar) och det återfallsfria intervallet förkortas. Samtidigt ökar risken för desmoid groning i de stora kärlen, vilket kan leda till patienthandikapp..

Enligt förhållandet mellan parenkym och stroma särskiljs två typer av fibroider:

  • Tät, kännetecknad av en övervägande av kollagenfibrer. Hårda fibroider ligger på en bred bas, har inte ben. Storleken kan nå 1,5 cm i diameter med lokalisering i hela kroppen. Finns i alla åldrar, inga könsskillnader.
  • Mjuk, med övervägande av celler och få fibrer, är fibrös vävnad lös, ödematös.
  • Fibromer av den mjuka typen - bildandet av en mjuk konsistens på ett tunt ben upp till 1 cm i storlek, ljusbrun i färg. Mjuka fibroider är mer typiska för området under bröstet, axillära områden och ryggområdet. Flera fibroids kan bildas samtidigt. Oftare diagnostiseras hos kvinnor efter 35 år.

Patogenes

Patogenesen beror på en kränkning av processen för celldifferentiering och är inte helt förstådd. Utvecklingen av fibrer av desmoidtyp påverkas av en mutation i genen CTNNB1 (betacatenin), vilket resulterar i att metaboliska processer i fibroblasternas kärna störs, vilket leder till störning av celldifferentiering, vilket orsakar deras överdrivna spridning och okontrollerad tillväxt.

Klassificering

Efter form skiljer sig mjuka, hårda fibromer och desmoid fibroids.
Beroende på lokalisering: hudfibrom, livmoderfibrom, bröstfibrom.

Genom lokalisering delas desmoid fibroids upp i:

  • Intra-abdominal (retroperitoneal fibroids).
  • Buk (fibroider i den främre bukväggen).
  • Extra buk (fibromer i armar och ben, bagageutrymme).
  • Multifokala fibromer (flera tumörer med olika lokalisering).

Orsaker

De främsta orsakerna som bidrar till utvecklingen av fibroids inkluderar:

  • Genetisk predisposition.
  • Endokrina störningar / hormonella störningar.
  • Negativa reproduktionsfaktorer (tidig uppkomst och kränkning av menstruationscykeln, graviditetsavbrott / frånvaro av graviditet och förlossning, sen uppkomst av klimakteriet, missbruk av hormonella preventivmedel / läkemedel etc.).
  • Metaboliska störningar - fetma, diabetes mellitus, sköldkörtelpatologi.
  • Frekvent trauma / skada på hud, bröst, lemskada.
  • Inflammatoriska hudsjukdomar.
  • Överdriven svettning.
  • Långvarig / frekvent exponering för ultraviolett strålning.
  • Obalanserad kost.

Symtom

Kliniska symtom bestäms av placeringen och storleken på fibromerna. Låt oss bara överväga vissa lokaliseringar av myom.

Bröstfibrom

Fibromatos i bröstkörteln, som redan angivits, är ett ganska sällsynt fenomen. Symtomatiskt uppträder bröstfibrom hos kvinnor vid palpering som en rund, lätt rörlig, smärtfri tumör med tät konsistens med en slät yta. Liten bröstfibrom orsakar i de flesta fall inte obehag subjektivt. Desmoid fibroids i bröstet växer med upprepad återkommande invasion i de omgivande vävnaderna, de närliggande lymfkörtlarna är i de flesta fall inte förstorade. Mindre vanligt, på grund av lokal infiltration, är thoraxfascia involverad i processen. Ibland kan den patologiska processen orsaka att nippeln dras tillbaka och härmar bröstcancer.

Fibrom i huden

Den kliniska manifestationen av hudfibromatos är uppkomsten av mjuka / hårda formationer i form av tuberklar på någon del av kroppen. Vid palpation kan patienten känna lätt smärta. När det är lokaliserat på vissa ställen kan lemfunktionen försämras. Så till exempel manifesteras plantar fascial fibromatos av smärta under gång, flexion kontraktur av tårna med begränsad fotrörlighet.

Mild hudfibrom är vanligare. Fibromer i huden kan förekomma på vilken del av kroppen som helst: i ansiktet, huvudet, händerna och fötterna, fingrarna (lillfingret). Nedan finns bilder av hudfibroider på olika delar av kroppen: på handen under huden på handflatan (palmar / palmfingerfibromatos), på benet, på huvudet, på fingret.

Hårda fibroider är hårda och elastiska vid palpation, hudfärgen i neoplasman förändras inte. Deras vanligaste lokalisering är de övre / nedre extremiteterna som finns hos män.

Mjuk fibroma finns i hela kroppen, men är vanligare i nacken, ögonlocken, bagageutrymmet, armhålorna, ljumsken och hos kvinnor i dekolletområdet. När de ligger på friktionsställen (på nacken, under armarna) kan de bli inflammerade, vilket manifesteras av ömhet och rodnad..

Extra-abdominal desmoid fibromatos under huden när den är lokaliserad i extremiteterna i det sena stadiet manifesteras inte bara av smärta utan också av nedsatt känslighet, vilket orsakas av kompression / involvering av nervändar i processen, liksom progressiva begränsningar av ledrörlighet, förstörelse av bensubstans.

Analyser och diagnostik

För att fastställa en diagnos används följande instrumentella förfaranden: ultraljud av bröstkörtlarna, mammografi, röntgen, CT / MRI, radiovisiografi. Utför vid behov en biopsi av tumören och en cytologisk undersökning av biopsin.

Fibrombehandling

Behandling av myom reduceras huvudsakligen till att de avlägsnas. För närvarande kan avlägsnande av fibroider utföras med olika metoder:

Avlägsnande av fibroids med laser

Operationen är minimalt invasiv, utförs på en poliklinik under lokalbedövning. Först görs ett snitt i huden och fibroma avlägsnas med en laser, som avdunstar den tumörliknande vävnaden med samtidig koagulering av kärlen som matar fibroid, vilket minimerar blödning vid tidpunkten för förstörelse. Exponering för laserstrålen mot formationens rot (på ett givet djup) eliminerar risken för återfall. På grund av minimalt trauma för de omgivande vävnaderna är den postoperativa återhämtningsperioden mycket kort.

Radiovågmetod

Baserat på kontaktfri avdunstning av fibrösa celler av högfrekventa radiovågor med samtidig koagulering av blodkärl med praktiskt taget ingen infektionsrisk.

Kirurgisk avlägsnande

Excision av fibroids med en skalpell av neoplasmer av betydande storlek och djup lokalisering utförs när andra metoder är dåligt effektiva. Kirurgisk resektion utförs under lokalbedövning, följt av suturer.

Elektrokoagulering

Metoden är tillämpbar för små / grunda formationer. Kärnan i effekten av elektrisk ström på fibroid vävnad, vilket orsakar termisk skada på vävnader och tumöravstötning.

Behandling av fibroider av desmoidtyp utförs med hormonbehandling, strålning och kemoterapi. Denna kombinationsbehandling kan minska förekomsten av återfall. Enligt litteraturen är kemoterapi med låg dos med cytostatika metotrexat / Vinblastin i 3-4 månader i allmänhet inte sämre än andra kombinationer av kemoterapi, men oönskade biverkningar observeras mycket mindre ofta. I fall av stora desmoidtumörer med infiltration används en VAC-regim för att uppnå en snabb effekt (Vinblastine, Cisplatin, Ondansetron, Doxorubicin).

I fall av överträdelse av hormonstatus förskrivs kvinnor antiöstrogen Tamoxifen eller Zoladex. Vid behandling av hormonberoende fibroider bör man fokusera på patientens kön, dynamiken i koncentrationen av könshormoner, volymen och lokaliseringen av tumören.

Desmoid tumör

Desmoid tumör är en tumör som utvecklas från muskel-aponeurotiska strukturer och upptar en mellanposition mellan godartade och maligna tumörer. Det är benäget för invasion av omgivande vävnader, men ger inte avlägsna metastaser. Det kan förekomma på vilken del av kroppen som helst, oftare är det lokaliserat i den främre bukväggen, rygg- och axelbältet. Det är en tät tumörliknande bildning i muskeltjockleken eller associerad med muskler. Med progression kan kärl, ben, leder och inre organ växa. Diagnosen ställs på grundval av undersökning och ytterligare forskningsdata. Behandling - kirurgi, strålbehandling, kemoterapi.

  • Orsaker och patologi för en desmoid tumör
  • Desmoid tumörsymtom
  • Diagnostik och behandling av desmoidtumörer
  • Priser för behandling

Allmän information

Desmoid tumör (desmoid, desmoid fibroma, musculo-aponeurotic fibromatosis) är en sällsynt bindvävstumör som utvecklas från fascia, muskler, senor och aponeuroser. Mikroskopiskt saknar det tecken på malignitet och ger aldrig avlägsna metastaser, medan det är benäget för lokal aggressiv tillväxt och frekvent återfall (ofta multipel), därför anser onkologer desmoid som en villkorligt godartad neoplasma. Det utgör 0,03-0,16% av det totala antalet tumörer. I 64-84% av fallen drabbas kvinnor.

I det rättvisare könet förekommer en desmoid tumör vanligtvis under det andra eller tredje decenniet av livet, i 94% av fallen upptäcks det hos kvinnor som har fött barn, i 6% av fallen hos dem som inte har fött barn. Hos manliga patienter diagnostiseras desmoid oftare i barndomen eller tonåren. Under den postubertala perioden minskar antalet fall av sjukdomen hos män kraftigt. Långsam utveckling observeras vanligtvis. Diagnosen och behandlingen av desmoidtumörer utförs av specialister inom onkologi, dermatologi, kirurgi, traumatologi och ortopedi..

Orsaker och patologi för en desmoid tumör

Orsakerna till utvecklingen av en desmoid tumör är fortfarande oklara. Experter anser traumatiska skador på muskler, ligament och aponeuroser (inklusive vid förlossning hos kvinnor) som en av de mest troliga faktorerna. Dessutom pekar forskarna på en möjlig koppling mellan desmoid tumör och nivån på könshormoner och vissa genetiska störningar. Enligt statistik diagnostiseras desmoid hos 20% av patienterna som lider av familjär adenomatos - en ärftlig sjukdom orsakad av en genetisk mutation.

En desmoid tumör är en tät, vanligtvis enstaka nod med en fibrös struktur. Neoplasmas färg i avsnittet är grå-gul. Mikroskopisk undersökning av en desmoid tumör visar buntar av kollagenfibrer placerade i olika riktningar och sammanflätade med varandra. Mogna fibrocyter och fibroblaster avslöjas. Mitoser är mycket sällsynta. När man undersöker visuellt oförändrade omgivande vävnader, utskurna tillsammans med neoplasman, kan mikroskopiska element i tumören detekteras.

Desmoid tumörsymtom

En desmoid tumör kan utvecklas i vilken del av kroppen som helst, men ligger oftast på bukväggens främre yta. Rygg och axelband är också ganska vanliga lokaliseringar. Desmoidtumörer uppträder sällan på bröstet, övre och nedre extremiteterna, men sådana neoplasmer är särskilt viktiga, eftersom de ofta ligger nära ben och leder, smälter samman med närliggande formationer eller växer i dem, vilket försämrar ledens rörlighet, styrka och stöd för ben.

Desmoida tumörer på armar och ben är alltid lokaliserade på böjens yta. Beroende på egenskaperna hos vävnadsskador, skiljer sig fyra kliniska typer av desmoida tumörer utanför buken: en enda nod med skada på den omgivande fascien, en enda nod med skada på fascialmantlarna, flera noder i olika delar av kroppen och malign degeneration av desmoid - omvandlingen av neoplasman till desmoid sarkom.

Tillsammans med extra-abdominala, intra-abdominala och extra-abdominala desmoida tumörer utmärks, vilka kan placeras i mesenteriet i tunntarmen, i retroperitonealt utrymme, pungen och urinblåsan. Sådana neoplasmer detekteras mindre ofta än perifera desmoids och desmoids i den främre bukväggen. Desmoidtumörer i den mesenteriska regionen kombineras ofta med familjär adenomatos. Symtom på sjukdomen beror på placeringen och storleken på neoplasman, närvaron eller frånvaron av grobarhet av närliggande organ och vävnader.

En desmoid tumör kännetecknas av långsam tillväxt och lågt symtomförlopp. Stora desmoidtumörer kan vara ömma. Med spiring av leder är kontrakturer möjliga, med spiring av ben - patologiska frakturer, med spiring av inre organ - dysfunktion hos dessa organ. Under en extern undersökning finns en tät, inaktiv neoplasma med en rund eller oval form med en slät yta, belägen i muskeltjockleken eller associerad med muskler och ligament..

Diagnostik och behandling av desmoidtumörer

Diagnosen ställs på grundval av undersökning, instrumentella undersökningsdata och biopsiresultat. Patienter med en desmoid tumör hänvisas till ultraljud, CT och MR. Den mest informativa forskningsmetoden som gör att du kan fastställa gränserna för tumören och graden av dess invasion i de omgivande vävnaderna är magnetisk resonanstomografi. Vid behov föreskrivs vaskulär angiografi och andra studier. Vid spiring av blodkärl, nerver, inre organ och benstrukturer kan det vara nödvändigt att konsultera en kärlkirurg, neurolog, bukkirurg, bröstkirurg, traumatolog, ortoped och andra specialister..

På grund av den höga sannolikheten för återfall av desmoidtumörer föredras en kombinationsbehandling, inklusive kirurgi och strålbehandling. I vissa fall används kemoterapi och hormonbehandling. Enligt olika källor återkommer desmoida tumörer i 70-90% av fallen efter kirurgisk behandling som används som monometri. Kombinationsterapi kan avsevärt minska frekvensen av återfall.

Operationen bör vara så radikal som möjligt. Om det finns en enda nod tas den bort tillsammans med den drabbade fascia och omgivande muskler. När desmoid tumör sprider sig längs den fasciella manteln skärs fascia ut hela tiden. När benstrukturer växer in, avlägsnas kortikalplattan eller resekteras benvävnad. I händelse av skada på inre organ, blodkärlens och nervernas nära läge bestäms operationens taktik individuellt.

Excision av en stor vävnadsmassa i stora desmoidtumörer leder till bildandet av defekter. Om möjligt elimineras sådana defekter omedelbart efter avlägsnande av tumören genom att utföra lokal plastikkirurgi, med benautografer och homograf, etc. I vissa fall utförs plastikkirurgi på lång sikt. Om en närliggande led i extremiteten påverkas kan artroplastik krävas. Med multipla desmoidtumörer indikeras steg-för-steg kirurgisk behandling med särskilt radikalt avlägsnande av de omgivande vävnaderna, eftersom sådana neoplasmer uppvisar en ökad tendens till.

Vuxna patienter med desmoidtumörer ordineras preoperativ och postoperativ strålbehandling. Nackdelen med denna metod är uttalade vävnadsförändringar efter strålning. Trofiska störningar och stora ärr som uppstår efter strålbehandling kan komplicera upprepad kirurgisk behandling vid återfall. Vid behandling av pediatriska patienter används inte strålterapi på grund av den möjliga för tidiga tillslutningen av tillväxtzonerna i benet i strålningsområdet. För desmoida tumörer hos barn utförs kirurgiska ingrepp mot bakgrund av preoperativ och postoperativ läkemedelsbehandling. Patienter ordineras låga doser av cytostatika och antiöstrogenläkemedel. Varaktigheten av läkemedelsbehandling för en desmoid tumör kan vara upp till 2 år eller mer..

Prognosen för kombinerad behandling, som inkluderar kirurgi och strålbehandling, eller kirurgi och kemoterapi-hormonbehandling är relativt god. Återfall upptäcks hos 10-15% av patienterna, vanligtvis inom 3 år efter avlägsnande av desmoid tumör. Oftast återkommer desmoider i foten och underbenet. Avlägsna metastaser bildas inte. Ett dödligt utfall är möjligt med spiring av vitala organ, vanligtvis när en desmoid tumör finns i huvudet, nacken, buken och bröstet.