Giotrif: instruktioner, pris och recensioner av patienter och läkare

Lipom

Giotrif är ett läkemedel som förskrivs för behandling av icke-småcellig lungcancer, som diagnostiseras hos 80% av patienterna med cancer i nedre luftvägarna. Sjukdomen upptäcks vanligtvis sent, när läkarens huvuduppgift inte är att bota patologin utan att lindra dess huvudsymptom.

Giotrif blev det första läkemedlet som signifikant ökade den totala medianöverlevnaden för patienter med icke-småcellig lungcancer i mer än ett år jämfört med vanliga kemoterapiprotokoll..

Läkemedlet är en representant för den senaste generationen av tyrosinkinashämmare (TKI), som är lämplig för behandling av patienter med återfall eller läkemedelsresistens hos den första generationen av TKI..

  • Indikationer
  • Kontraindikationer
  • Administreringssätt och dosering
  • Bieffekter
  • Samspel
  • speciella instruktioner
  • Analoger
  • Pris och var du kan köpa
  • Hur man skiljer en falsk

Baserat på de farmakologiska egenskaperna är det tillrådligt att ordinera läkemedlet för mutationer i EGFR-genen, vilka är lokaliserade i exoner som kodar tyrosinkinasdomänen i receptorn. Sådana förändringar är mycket olika, men de vanligaste är strykningar i exon 19 och L858R patologi i exon 21. Sådana mutationer svarar för cirka 45% av fallen av malign icke-småcellig lungsjukdom. Dessa mutationer fungerar som en indikation för utnämningen av Giotrif.

Ledande experter inom området onkologi rekommenderar att man använder läkemedlet som förstahandsbehandling, oavsett kemoterapiregimen. Vid behov är samtidig behandling möjlig.

Tillverkare

Läkemedelsproducenten är en av världens största läkemedelsföretag Boehringer Ingelheim, Tyskland. Företaget grundades 1885 och producerar många generiska och originella läkemedel. Afatinib (läkemedlets INN) tillverkas av Boehringer Ingelheim under varumärkena Giotrif och Gilotrif. Det finns inga skillnader i sammansättning mellan dessa läkemedel, men de säljs på läkemedelsmarknaderna i olika länder..

Användningsinstruktioner

Användningen av läkemedlet är endast möjlig enligt anvisningar från en läkare efter en korrekt diagnos och eliminering av kontraindikationer. Informationen i bruksanvisningen ska inte uppfattas av patienten som en guide till handling. Den exakta behandlingsregimen kan endast bestämmas av en läkare med erfarenhet av att hantera patienter med NSCLC.

Doseringsform

Finns som filmdragerade tabletter som innehåller olika koncentrationer av den terapeutiskt aktiva substansen.

Beskrivning och sammansättning

Den huvudsakliga aktiva föreningen av läkemedlet är afatinib i en dos av 20, 30, 40, 50 mg, vilket gör att du kan välja den exakta terapiregimen för alla kategorier av patienter. Var och en är märkt T med ett tal som motsvarar koncentrationen av afatinib. Boehringer Ingelheim varumärke graverat på andra sidan.

Tabletterna skiljer sig åt i filmskalets skugga:

  • 20 mg - ljusgul;
  • 30 mg - blå;
  • 40 mg - ljusblå;
  • 50 mg - mörkblå.

Tablettmassans sammansättning innehåller dessutom hjälpkomponenter som inte har terapeutisk aktivitet: laktos, cellulosa, krospovidon, kisel och magnesiumföreningar. Pillskalet innehåller färgämnen, hypromellos, makrogol 400, talk och polysorbat.

Farmakologisk grupp

Giotrif tillhör läkemedlet mot cancer i klassen proteintyrosinkinashämmare.

Farmakodynamik

Den huvudsakliga aktiva ingrediensen i Gyotrif har förmågan att selektivt och irreversibelt hämma verkan av proteintyrosinkinas från epidermala tillväxtfaktorreceptorer i ErbB-familjen, vilka är av central betydelse vid maligna vävnadsmutationer.

I enlighet med data från kliniska studier är Giotrif mest aktiv mot lungcancer orsakad av mutationer i vissa exoner av EGFR (i synnerhet L858R eller Del 19). Samtidigt är läkemedlet också effektivt vid tumörer som är resistenta mot användning av första generationens ITC (särskilt erlotinib och gefitinib).

Farmakokinetik

Absorption. Afatinib absorberas nästan helt från mag-tarmkanalen. Högsta koncentrationer noterades inom 2–5 timmar efter att du tagit p-piller. Läkemedlets farmakokinetiska parametrar beror på mat, så läkemedlet bör drickas strikt på fastande mage. Afatinibnivåerna ökar i proportion till doseringen.

Sprida. Enligt in vitro-experiment överstiger nivån av bindning till proteiner 90%.

Biotransformation. De metaboliska vägarna för afatinib är inte tillförlitliga kända. Enligt experter inträffar biokemiska transformationer av ett ämne när det binder till plasmaproteiner.

Eliminering. Huvudmängden av läkemedlet utsöndras med avföring (upp till 85%). Endast 4% utsöndras genom urinvägarna. Dessutom elimineras cirka 90% i sin ursprungliga form. Halveringstiden når 37–38 timmar. Stabila serumkoncentrationer noteras 1–1,5 veckor efter behandlingens början. Om behandlingen varar i sex månader eller mer varierar halveringstiden inom 14 dagar..

Farmakokinetiska parametrar i utvalda patientgrupper. Mängden afatinib som utsöndras med urin överstiger inte 5%. Därför, i händelse av njurskada (oavsett svårighetsgrad), ordineras läkemedlet enligt standardschemat. Men med kreatininclearance på 29 ml / min. och mindre nödvändigt är konstant laboratorieövervakning av urinvägarnas funktionella aktivitet. Patienter med kreatininclearance mindre än 15 ml / min deltog inte i kliniska experiment, vilket krävde dialys.

Den huvudsakliga eliminationsvägen för afatinib är hepatobiliary tract. Men de farmakologiska egenskaperna hos Gyotrif hos patienter med en frisk lever och med milda organskador skilde sig inte signifikant. Med försiktighet ordineras medlet för leversjukdomar med måttlig svårighetsgrad. Läkemedlets farmakokinetik för allvarliga organpatologier har inte studerats, därför är användningen av läkemedlet i sådana fall kontraindicerat.

Det har fastställts att ålder (18–85 år) inte påverkar läkemedlets farmakokinetik. Hos kvinnor skiljer sig farmakologin för den aktiva ingrediensen Giotrif, men inte signifikant för behovet av att justera dosen.

Om den aktiva substansen

Afatinib finns i läkemedlet i form av dimaleat. Internationellt icke-proprietärt namn - Afatinib, på latin - afatinibum. Utåt är det ett gulaktigt eller brunt pulver, lösligt i vatten, hygroskopiskt. Den empiriska formeln är C32H33ClFN5O11, molekylvikten är 718,1 g / mol. ATX-kod - L01XE13.

Indikationer för användning

Läkemedlet ordineras för patienter med följande former av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer:

  • diagnostiserad med EGFR-mutationer (som ett förstklassigt medel eller i kombination med kemoterapidroger);
  • mot bakgrund av återupptagandet av den patologiska processen efter kemoterapi.

För varje patient väljs behandlingsregimen, möjliga läkemedelskombinationer individuellt.

Kontraindikationer

Användningen av läkemedlet är begränsad för:

  • individuell intolerans mot afatinib och hjälpkomponenter (var uppmärksam på närvaron av laktos i kompositionen);
  • graviditet;
  • under amning.

Det är inte känt hur säkert läkemedlet är för barn och ungdomar under 18 år, liksom för patienter som lider av leversjukdom. Därför undviks utnämningen av Giotrif i sådana fall också..

Administreringssätt och dosering

Innan behandlingen påbörjas är det nödvändigt att bestämma status för EGFR-mutationen, vilket direkt påverkar prognosen och genomförbarheten av behandlingen. Den rekommenderade standarddosen är 40 mg per dag. Tabletten tas strikt på fastande mage samtidigt (intervallet mellan doserna ska vara 24 ± 1 timme).

Öka dosen. I avsaknad av allvarliga biverkningar (komplikationer med 1 svårighetsgrad är tillåtna) överväger läkaren att öka dosen Giotrif till 50 mg per dag. Experter rekommenderar att man börjar behandling med en sådan mängd afatinib även om patienten tidigare har fått behandling med läkemedel i TKI-klassen.

Dosreduktion. En minskning av dosen av läkemedlet krävs vid utvecklingen av biverkningar på 2-4 grader.

Algoritmen för att välja en terapiregim är i detta fall följande:

  1. Utveckling av biverkningar med 1-2 grad av svårighetsgrad (arresterad eller snabbt övergående) - dosering på 40 mg per dag (med god hälsa är en ökning till 50 mg per dag möjlig).
  2. Komplikationer av 2 grader av svårighetsgrad (inte avlastad under lång tid), 3 och 4 grader av svårighetsgrad - behandlingen pausas tills patientens tillstånd förbättras, varefter behandlingen återupptas, men den tidigare dosen afatinib minskas med 10 mg (40, 30 respektive 20 mg).

Användningen av Giotrif i en dos på mindre än 0,02 g per dag är opraktiskt.

Samtidig leverskada. Ingen dosjustering krävs för måttlig till mild sjukdom. Användningen av Giotrif hos patienter med allvarliga njurpatologier är kontraindicerad..

Nedsatt njurfunktion. Läkemedlet ordineras i en standarddos.

Patienter med samtidig njure- och leverpatologier kräver konstant laboratorieövervakning av vitala tecken.

Hoppar över en dos. Om du missar en dos av någon anledning, ta p-piller så snart som möjligt. Men om 8 timmar eller mindre kvarstår till nästa dos tas inte p-piller och vidare behandling fortsätter enligt samma schema. Detta bör dock rapporteras till läkaren..

Alternativ metod att ta. Om patienten på grund av sitt tillstånd inte kan svälja en tablett är det möjligt att förbereda en dispersion. För att göra detta, mala pillret i pulver, rör om ett halvt glas vatten och drick det omedelbart. Sedan hälls ytterligare 100 ml vatten i samma skål och dricks också. Detta säkerställer att den fulla dosen som föreskrivs av läkaren levereras. På samma sätt förbereda en lösning för infusion i mag-tarmkanalen med hjälp av en sond.

Bieffekter

När du tar Giotrif kan följande komplikationer av varierande svårighetsgrad utvecklas:

  • kränkning av smakuppfattningen;
  • ökad torrhet i hornhinnan, vilket provocerar utvecklingen av keratit och ökar risken för infektiös och icke-infektiös konjunktivit;
  • kronisk rinit, ofta åtföljd av näsblod;
  • skador på nedre luftvägarna, inklusive lunginflammation och hosta;
  • dyspné
  • avföringsstörningar
  • tendens till stomatit av olika ursprung;
  • dyspeptiska symtom;
  • komplikationer från bukspottkörteln
  • illamående, mindre ofta - kräkningar;
  • utslag, dermatoser av olika etiologier;
  • överdriven torr hud
  • nagelplattans bräcklighet;
  • hjärt-kärlsjukdomar;
  • smärtsyndrom i olika strukturer i muskuloskeletala systemet;
  • kränkningar av den funktionella aktiviteten i urinvägarna;
  • aptitlöshet och viktminskning;
  • ökad vätskeförlust, vilket åtföljs av en minskning av nivån av K + joner;
  • temperatur ökning;
  • asteniskt syndrom.

Förändringar i laboratorieparametrar för leverfunktionstester som indikerar leverstörningar Svåra epidermala komplikationer är extremt sällsynta.

Samspel

Med försiktighet används Giotrif i kombination med:

  • läkemedel som påverkar aktiviteten av P-gp, som inkluderar vissa antivirala, svampdödande, anti-tuberkulos och naturläkemedel, läkemedel av denna klass ska tas efter att ha tagit Giotrif-tabletten;
  • läkemedel som metaboliseras under påverkan av CYP-leverenzymer (i hepatocyter är biotransformation föremål för extremt låga koncentrationer av afatinib, därför har inga uttalade läkemedelsinteraktioner fastställts).

Men innan du använder något läkemedel måste du rådgöra med en läkare..

Alkoholkompatibilitet

Alkoholhaltiga drycker är kontraindicerade.

Graviditet och amning

I experiment med djurens deltagande orsakade användningen av doser som översteg terapeutiska doser inte irreversibla missbildningar hos fostret. Effekten av afatinib på graviditet hos kvinnor är dock okänd..

Experter erkänner att den aktiva substansen i Giotrif utsöndras i bröstmjölk. Därför bör amning stoppas.

Fertilitet Påverkan på reproduktionspotentialen är möjlig med långvarig administrering av läkemedlet i doser som överskrider det maximalt tillåtna.

Särskilda instruktioner och försiktighetsåtgärder

Bedömning av EGFR-mutationsstatus. Lämpliga diagnostiska tester utförs innan behandlingen påbörjas..

Diarre. Med utvecklingen av en sådan komplikation ordineras symptomatisk behandling och olika orala (om nödvändigt infusions) lösningar för att fylla på uttorkning. Allvarlig diarré kräver dosreduktion.

Hudreaktioner. För att minska risken för ljuskänslighet rekommenderas att man undviker långvarig exponering för den öppna solen och använder lämpliga krämer.

Kvinnligt kön, låg kroppsvikt och samtidig njursvikt. Med en kombination av ovanstående faktorer ökar sannolikheten för komplikationer, vilket beaktas när man väljer en dos Giotrif.

Interstitiell lungsjukdom. Utvecklingen av sådana patologier kräver omedelbar avbrytande av behandlingen..

Signifikant leverfunktion. Övervaka laboratoriets parametrar i levern, om nödvändigt, avsluta behandlingen.

Keratit. Med en tendens till sjukdomar i synorganen ordineras Giotrif med försiktighet. Vi rekommenderar att du slutar använda kontaktlinser och regelbundet konsultera en ögonläkare.

Hjärtans vänstra kammarfunktion. Kliniska studier har inte funnit någon signifikant effekt av afatinib på hjärt-kärlsystemet, inte ens i höga doser. För patienter i riskzonen ordineras dock Giotrif under kontroll av EKG-mönstret.

Överdos

Om den föreskrivna dosen överskrids signifikant är det stor sannolikhet för matsmältningssjukdomar och hud manifestationer av överkänslighet. Symptomatisk behandling.

Lagringsförhållanden

Vid rumstemperatur högst 3 år från produktionsdatumet.

Avslutning av terapi

Behandlingen fortsätter tills den terapeutiska effekten bibehålls eller allvarliga biverkningar utvecklas..

Analoger

Hittills finns det inga analoger av Giotrif, som också innehåller afatinib..

Pris och var du kan köpa

Giotrif är registrerat i Ryssland, men i praktiken kan produkten endast köpas i Moskva och St. Petersburg på sällsynta apotek. I mindre städer är läkemedlet inte tillgängligt och det är omöjligt att köpa ett läkemedel även efter förbeställning.

Giotrif är dock nästan alltid till försäljning i europeiska länder. Det är omöjligt att köpa ett läkemedel på egen hand utan ett lämpligt recept, men experter rekommenderar att du beställer ett läkemedel från mellanhänder som köper piller i Tyskland eller Polen, tar med dem till Ryska federationen och skickar dem vidare till någon region i landet. Kostnaden för ett paket Giotrif innehållande 28-30 tabletter (baserat på dosering) är cirka 2800 euro. Det slutliga priset beräknas baserat på vald leveransmetod.

Recensioner av läkare

Igor Stepanovich Khomyuk, onkolog

Giotrif är ett läkemedel som är lämpligt för behandling av en av de vanligaste formerna av lungcancer. Om det tidigare bara var i min makt att lindra patientens lidande, har detta läkemedel en chans att verkligen förlänga livet..

Patientrecensioner

Andrey, 53 år gammal

Läkemedlet ordinerades till hans fru. När jag läste recensionerna trodde jag inte att allt kan vara så effektivt. Men verkligen, ett halvt år av ansökan visade bra resultat. Det viktigaste är den nästan fullständiga frånvaron av allvarliga biverkningar..

Hur man inte köper en falsk

När du beställer via pålitliga mellanhänder direkt från Europa minskas risken för förvärv av förfalskade produkter till noll. Verifierade stora förmedlingsföretag arbetar endast med licensierade europeiska apotek. Därför är det viktigaste att kompetent närma sig valet av mellanhand, fråga om hans rykte på specialiserade forum. Oftast tillhandahålls en apotekskontroll när du får ett läkemedel. Du bör också kontrollera konsistensen av batchnummer och tillverkningsdatum på förpackningen med tabletter och låda.

Resultat från kliniska prövningar

Forskning om förlängning av patienternas liv. Det visade sig att mot bakgrund av användningen av afatinib (som en del av Giotrif) ökade överlevnadsgraden utan sjukdomsprogression med 61%. Med Del 19-mutationen är denna siffra mer än 30 månader, jämfört med 19-21 med kemoterapi. Svarsfrekvensen översteg 80% och patologikontroll uppnåddes hos 90% av patienterna.

Fördel jämfört med andra droger. Resultaten av användningen av Giotrif och första generationens ITC jämfördes också. Det visade sig att ökningen av den totala medianöverlevnaden var mer än 25%.

Behandlingsregim

Funktioner av sjukdomsförloppetRekommenderad dosering
Icke-småcellig lungcancer (första behandlingslinjen)40 mg per dag
Tidigare TKI-behandling och / eller god tolerans av Giotrif vid 40 mg dagligen50 mg per dag
Utveckling av biverkningarDosen minskas gradvis till 20 mg per dag, i avsaknad av ett resultat avbryts behandlingen

Villkor för försäljning på apotek

Giotrif är registrerat i mer än 60 länder runt om i världen och säljs på recept från en läkare. Men i Ryssland är läkemedlet svårt att hitta, eftersom läkemedlet distribueras enligt strikt begränsade kvoter.

Giotrif (Afatinib)

Afatinib under handelsnamnet Giotrif är registrerat i Ryssland som ett läkemedel för monoterapi av lokalt avancerad lungcancer. Giotrif är ett antineoplastiskt läkemedel, en kraftfull, selektiv och irreversibel blockerare av proteintyrosinkinas av ErbB-receptorer (epidermal tillväxtfaktorreceptorer). Det används vid behandling av patienter på Yusupov-sjukhuset.

Indikationer för användning

Giotrif är indicerat som monoterapi hos patienter som inte tidigare har fått tyrosinkinashämmare för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med mutation (er) av epidermal tillväxtfaktorreceptor EGFR.

Kontraindikationer

  • överkänslighet mot afatinib eller mot någon komponent i läkemedlet;
  • svår leverfunktion
  • barn och ungdomar upp till 18 år;
  • graviditet;
  • amningsperiod.

Med försiktighet: keratit; ulcerös keratit; svår torrhet i ögonen interstitiell lungsjukdom; kränkningar av utkastningsfraktionen i vänster kammare; samtidig hjärtsjukdom; galaktosintolerans, galaktos / glukosmalabsorptionssyndrom eller laktasbrist.

Administreringssätt och dosering

Läkemedlet tas oralt, på fastande mage, minst 1 timme före en måltid eller 3 timmar efter en måltid. Tabletterna sväljs hela med vatten..

För icke-småcellig lungcancer, som förstahandsbehandling eller hos patienter som inte tidigare har fått EGFR-proteintyrosinkinashämmare, är den rekommenderade dosen 40 mg en gång om dagen.

Behandlingen bör fortsätta tills sjukdomen utvecklas eller tecken på oacceptabel toxicitet utvecklas. Den maximala dagliga dosen i alla kliniska fall är 50 mg. Behandlingsregimen bör upprättas av den behandlande läkaren, kontakta onkologikliniken på Yusupov-sjukhuset för råd..

AFATINIB (AFATINIB)

farmakologisk effekt

Antineoplastiskt medel, selektiv hämmare av proteintyrosinkinas. Afatinib är en stark och irreversibel blockerare av proteintyrosinkinasreceptorer från ErbB-familjen (epidermala tillväxtfaktorreceptorer). Afatinib binder kovalent och blockerar irreversibelt signalering från alla homo- och heterodimerer bildade av ErbB-familjen (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 och ErbB4).

I prekliniska studier av tumörmodeller skapade genom dysreglering av ErbB-systemet blockerar afatinib, som används som enda medel, effektivt ErbB-receptorer och leder till inhibering av tumörtillväxt eller till tumörregression. Modeller av icke-småcellig lungcancer orsakad av EGFR-mutationer (L858R eller Del 19) är särskilt känsliga för behandling med afatinib. Afatinib behåller signifikant antitumöraktivitet in vitro på icke-småcellig lungcancercellinjer och in vivo i tumörmodeller (xenograftmodeller eller transgena modeller) som induceras av mutanta EGFR-isoformer (t.ex. T790M) med känd resistens mot reversibla EGFR-hämmare såsom EGFR och gefitinib.

Farmakokinetik

Efter oral administrering uppnåddes C max för afatinib på cirka 2-5 timmar. I dosintervallet 20 mg till 50 mg ökade genomsnittligt C max och AUC 0-in i proportion. Användningen av läkemedlet med mat ledde till en signifikant minskning av exponeringen av afatinib i blodet med cirka 50% (Cmax) och 39% (AUC 0-∞) jämfört med fasta. Det visade sig att i fallet med att äta inom 3 timmar innan läkemedlet Giotrif ® eller 1 timme efter att ha tagit läkemedlet minskade AUC-värdena i jämviktstillståndet under intagsperioden med i genomsnitt 26%.

Bindningen av afatinib till humana plasmaproteiner in vitro är cirka 95%. Cs av afatinib i plasma uppnås inom 8 dagar efter upprepad användning av afatinib.

Enzymkatalyserade metaboliska reaktioner spelar en mindre roll i afatinibs metabolism in vivo. De viktigaste cirkulerande metaboliterna av afatinib är produkter med kovalent bindning till proteiner.

Sista T 1/2 - 37 timmar. Det utsöndras i avföring - 85,4% och urin - 4,3%. Oförändrat afatinib var 88%.

Angivande av den aktiva substansen AFATINIB

Öppna listan över ICD-10-koder
ICD-10-kodIndikation
C34Malign tumör i bronkier och lungor

Doseringsregim

Den rekommenderade dosen är 40 mg 1 gång / dag. Den maximala dagliga dosen i alla kliniska fall är 50 mg.

Behandlingen fortsätter tills sjukdomen utvecklas eller tecken på oacceptabel toxicitet utvecklas.

Sidoeffekt

Från nervsystemet: ofta - ett brott mot smakkänsligheten.

Från sidan av synorganet: ofta - konjunktivit, torra ögon; sällan - keratit.

Från andningsorganen: mycket ofta - näsblod; ofta - rinorré; sällan - interstitiell lungsjukdom; andfåddhet, hosta, lunginflammation, nödsyndrom.

Från matsmältningssystemet: mycket ofta - diarré, stomatit; ofta - cheilit, dyspepsi: illamående, kräkningar, förstoppning.

Från det hepatobiliära systemet: ofta - en ökning av aktiviteten hos ALT, AST; ökad koncentration av totalt bilirubin, cytolytisk hepatit, leversvikt; möjligen - ökad ALP-aktivitet.

Från sidan av huden och subkutan vävnad: mycket ofta - utslag, akneform dermatit, klåda, torr hud; ofta - palmar-plantarsyndrom (erytrodysestesi); spikbyte.

Från det kardiovaskulära systemet: hjärtsvikt.

Från muskuloskeletala systemet: ofta - muskelspasmer; ryggvärk.

Från urinvägarna: ofta - nedsatt njurfunktion, njursvikt.

Från metabolismens sida: mycket ofta - minskad aptit; ofta - uttorkning, hypokalemi, viktminskning.

Från det hematopoietiska systemet: möjligen - anemi, neutropeni.

Infektioner och invasioner: mycket ofta - paronychia; ofta - cystit.

Allmänna reaktioner: ofta - pyrexi; Trötthet.

Kontraindikationer för användning

Allvarliga leversvikt, barn och ungdomar upp till 18 år, graviditet, amning, överkänslighet mot afatinib.

Applicering under graviditet och amning

speciella instruktioner

Afatinib bör användas med försiktighet vid följande sjukdomar och tillstånd: keratit; ulcerös keratit; svår torrhet i ögonen interstitiell lungsjukdom; kränkningar av utkastningsfraktionen i vänster kammare; samtidig hjärtsjukdom.

För att bedöma EGFR-mutationsstatus hos en patient är det viktigt att använda en väl beprövad och pålitlig metod för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat..

Förebyggande behandling av diarré är viktigt, särskilt under de första sex veckorna av behandlingen när de första tecknen uppträder. Behandlingen består i att fylla på kroppens förlust av vatten och samtidig användning av antidiarrémedel (loperamid), vars dos om nödvändigt bör ökas till det maximala rekommenderade. Antidiarréläkemedel bör finnas tillgängliga för patienter så att behandlingen kan börja vid första tecknet på diarré och fortsätta tills det inte finns någon lös avföring under 12 timmar. Patienter med svår diarré kan behöva avbryta behandlingen, dosreducera eller avbryta behandlingen. Om uttorkning utvecklas kan intravenös användning av elektrolyter och vätska krävas.

Patienter som måste vara i solen rekommenderas att bära solskyddskläder och / eller använda solskyddsmedel. Tidig intervention för dermatologiska reaktioner (t.ex. mjukgörande medel, antibiotika) kan göra det möjligt att fortsätta behandlingen.

Patienter med långvariga eller svåra hudreaktioner kan också behöva tillfälligt avbrytande av behandlingen, dosreduktion, ytterligare terapeutisk intervention och konsultation med en specialist som har erfarenhet av att behandla sådana dermatologiska reaktioner. Om patienten utvecklar ett allvarligt bullöst utslag, blåsor eller exfoliativa förändringar, bör behandlingen avbrytas eller avbrytas.

Hos kvinnor, hos patienter med lägre kroppsvikt och med samtidig nedsatt njurfunktion kan risken för att utveckla biverkningar såsom diarré, utslag / akne och stomatit ökas. I närvaro av dessa riskfaktorer rekommenderas noggrannare övervakning av patienternas tillstånd.

Alla patienter med akut debut och / eller oförklarlig försämring av lungsjukdomar (andfåddhet, hosta, feber) bör utvärderas noggrant för att utesluta interstitiell lungsjukdom. Afatinib ska avbrytas tills detta test är slutfört. Om diagnosen interstitiell lungsjukdom är fastställd, bör afatinib avbrytas och vid behov bör lämplig behandling ordineras.

Hos patienter med samtidig leversjukdom rekommenderas periodiska leverfunktionstester. Om leverfunktionen försämras kan behandlingsavbrott krävas. Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion ska behandlingen avbrytas.

I händelse av nya eller förvärrade symtom som ögoninflammation, rinnande ögon, fotofobi, dimsyn, ögonsmärta och / eller rodnad i ögonen, ska patienten omedelbart rådfråga en ögonläkare. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, bör behandlingen med afatinib avbrytas eller avbrytas. Fördelarna och riskerna med fortsatt behandling måste vägas noggrant. Användningen av kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och sår i hornhinnan..

Hos patienter med riskfaktorer för hjärtsjukdomar och sjukdomar som kan försämra fraktion från vänster kammare, rekommenderas att fraktion för vänster kammars utkast utvärderas före och under behandling med afatinib. Om tecken / symtom på hjärtskador utvecklas under behandlingen, bör hjärtkontroll utföras, inklusive bedömning av fraktion från vänster kammare.

I de fall där värdena för vänster ventrikulär ejektionsfraktion sjunker under den nedre gränsen för normen som fastställts i denna medicinska institution rekommenderas att du konsulterar en kardiolog och överväger att avbryta eller avbryta behandlingen med afatinib.

Läkemedelsinteraktioner

Baserat på in vitro-data konstaterades att afatinib är ett substrat för P-glykoprotein. Förändringar i plasmakoncentrationer av andra substrat av P-glykoprotein under användning av afatinib anses osannolika. Kliniska data indikerar att samtidig användning av potenta P-glykoproteinhämmare eller inducerare kan förändra effekterna av afatinib.

Afatinib kan säkert kombineras med P-glykoproteinhämmare (såsom ritonavir) med eller efter afatinib. Om potenta P-glykoproteinhämmare (inklusive t.ex. ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir och amiodaron) används före afatinib kan exponeringen för afatinib öka; med dessa kombinationer krävs försiktighet.

Starka inducerare av P-glykoprotein (inklusive till exempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital eller johannesört (Hypericum perforatum) kan minska AUC för afatinib.

Afatinib

Innehåll

  • Strukturformel
  • Latinska namnet på ämnet Afatinib
  • Farmakologisk grupp av ämnet Afatinib
  • Farmakologi
  • Användning av ämnet Afatinib
  • Kontraindikationer
  • Begränsningar för användning
  • Applicering under graviditet och amning
  • Biverkningar av Afatinib-substans
  • Samspel
  • Överdos
  • ADMINISTRERINGSVÄG
  • Försiktighetsåtgärder för Afatinib
  • Interaktioner med andra aktiva ingredienser
  • Handelsnamn

Strukturformel

Ryska namn

Latinska namnet på ämnet Afatinib

Kemiskt namn

Bruttoformel

Farmakologisk substansgrupp Afatinib

  • Antineoplastiska medel - proteinkinashämmare

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kod

Farmakologi

Farmakodynamik

Afatinib är en selektiv och irreversibel blockerare av proteintyrosinkinasreceptorer i ErbB-familjen (epidermala tillväxtfaktorreceptorer). Afatinib binder kovalent och irreversibelt blockerar signalering från alla homo- och heterodimerer bildade av ErbB-familjen (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 och ErbB4).

I prekliniska modeller av tumörer skapade genom dysreglering av ErbB-systemet blockerar afatinib, som används som enda läkemedel, effektivt ErbB-receptorer och leder till hämning av tumörtillväxt eller tumörregression. Modeller av icke-småcellig lungcancer orsakad av EGFR-mutationer (L858R eller Del19) är särskilt känsliga för behandling med afatinib. Afatinib bibehåller signifikant antitumöraktivitet in vitro på icke-småcellig lungcancercellinjer och in vivo i tumörmodeller (xenograftmodeller eller transgena modeller) som induceras av mutanta EGFR-isoformer (t.ex. T790M) med känd resistens mot reversibla EGFR-hämmare, såsom gefitinib.

Farmakokinetik

Absorption och distribution. Efter att ha använt afatinib inuti Cmax noterades efter cirka 2-5 h. I dosintervallet 20 till 50 mg var genomsnittligt Cmax och AUC0 - oändlighet ökat proportionellt. Användningen av läkemedlet med mat ledde till en signifikant minskning av exponeringen av afatinib i blodet med cirka 50% (Cmax ) och 39% (AUC0 - oändlighet) jämfört med att ta på tom mage. Det konstaterades att AUC-värdena när man äter mat i intervallet 3 timmar före eller 1 timme efter att ha tagit afatinibtau, ss (under stationära förhållanden under doseringsperioden) minskade med i genomsnitt 26%. Efter oral administrering av afatinib i tablettform är den relativa biotillgängligheten jämfört med oral lösning 92% (förhållandet justerat genomsnittligt AUC0 - oändlighet).

Kopplingen av afatinib till plasmaproteiner in vitro är cirka 95% hos människor.

Metabolism och utsöndring. Enzymkatalyserade metaboliska reaktioner spelar en mindre roll i afatinibs metabolism in vivo. De viktigaste cirkulerande metaboliterna av afatinib är produkter med kovalent bindning till proteiner.

Efter intag av en lösning innehållande 15 mg afatinib i munnen, hittades 85,4% av dosen i avföring och 4,3% i urinen. Oförändrat afatinib stod för 88% av den utsöndrade dosen. Avsluta T1/2 är 37 timmarss plasma-afatinib uppnås inom 8 dagar efter upprepad användning.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Ålder. Det finns ingen signifikant effekt av ålder (intervall 28–87 år) på farmakokinetiken för afatinib. Det har inte gjorts några speciella studier på barn.

Kroppsmassa. Jämfört med en patient som väger 62 kg (genomsnittlig kroppsvikt för patienter i hela befolkningen), exponering av afatinib i blodplasma (uppskattad AUCtau, ss) hos en patient med en kroppsvikt på 42 kg ökar med 26% och hos en patient med en kroppsvikt på 95 kg minskar med 22%.

Golv. Hos kvinnor koncentrationen av afatinib i plasma (uppskattad AUCtau, ss korrigerad för kroppsvikt) var 15% högre än hos män.

Lopp. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i farmakokinetiken för afatinib mellan olika raser..

Njurfunktion. Mindre än 5% av en enda dos afatinib utsöndras via njurarna. Exponeringen av afatinib ökar måttligt med minskande kreatininclearance. Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Leverfunktion. Afatinib utsöndras främst i gallan och sedan i avföringen. Hos patienter med mild (klass A på Child-Pugh-skala) eller måttlig svårighetsgrad (klass B på Child-Pugh-skala) leverfunktion och friska försökspersoner efter en enstaka dos (50 mg) var exponeringen för afatinib i blodet liknande. För mild eller måttlig nedsatt leverfunktion krävs ingen ändring av initialdosen. Farmakokinetiken för afatinib har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (klass C på Child-Pugh-skalan)..

Andra patientegenskaper / egenskaper. Effekten på exponeringen av afatinib för aktiviteten av LDH, alkaliskt fosfatas och total proteinkoncentration, bedömd av ECOG-frågeformuläret (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group) var kliniskt obetydlig. Tidigare rökning, alkoholkonsumtion eller levermetastaser påverkade inte signifikant farmakokinetiken för afatinib.

Användning av ämnet Afatinib

Afatinib är indicerat som monoterapi hos patienter som inte tidigare har fått tyrosinkinashämmare för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med mutation (er) av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot afatinib, svår leverfunktion, barn under 18 år, graviditet och amning.

Begränsningar för användning

Keratit, ulcerös keratit, svåra torra ögon, interstitiell lungsjukdom, avvikelser från fraktion från vänster ventrikulär fraktion, samtidig hjärtsjukdom, galaktosintolerans, galaktos / glukosmalabsorptionssyndrom eller laktasbrist.

Applicering under graviditet och amning

FDA: s åtgärdskategori - D.

Studier på gravida kvinnor har inte genomförts, så den potentiella risken för människor är okänd. I prekliniska studier av afatinib vid användning av doser som nådde och överskred dödliga doser för hondjur, fanns det inga tecken på teratogenicitet. Oönskade förändringar observerades endast vid användning av doser som signifikant översteg de toxiska. Kvinnor med bevarad fertilitet rekommenderas att undvika graviditet under behandlingen. Lämpliga preventivmetoder ska användas under behandlingen och i minst 2 veckor efter den sista dosen afatinib. Om afatinib används under graviditet eller om graviditet utvecklas under användning av afatinib ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret..

Baserat på data från prekliniska studier anses penetrering av afatinib i bröstmjölk sannolikt. Risken för barnet kan inte uteslutas. Patienter bör uppmanas att inte amma under behandlingen.

Fertilitet Fertilitetsstudier har inte utförts på människor som använder afatinib. De befintliga prekliniska uppgifterna om toxikologi indikerar läkemedlets effekt på reproduktionsorganen vid höga doser. Därför är det inte möjligt att utesluta den negativa effekten av terapi på fertilitet hos människor..

Biverkningar av Afatinib-substans

Frekvensen för biverkningarna som anges nedan anges i följande klassificering: mycket ofta (> 1/10); ofta (> 1/100; mindre än eller lika med 1/10); sällan (> 1/1000; mindre än eller lika med 1/100); sällan (> 1/10000; mindre än eller lika med 1/1000); mycket sällsynt (mindre än eller lika med 1/10000).

Från nervsystemet: ofta - ett brott mot smakkänsligheten.

Från sidan av synorganet: ofta - konjunktivit, torra ögon; sällan - keratit.

Från andningsorganen: mycket ofta - näsblod; ofta - rinorré; sällan - interstitiell lungsjukdom; andfåddhet *, hosta *, lunginflammation *, nödsyndrom *.

Från matsmältningskanalen: mycket ofta - diarré, stomatit; ofta - cheilit, dyspepsi; illamående *, kräkningar *, förstoppning *.

Från det hepatobiliära systemet: ofta - en ökning av aktiviteten hos ALT, AST; ökad koncentration av totalt bilirubin *, cytolytisk hepatit *, leversvikt *.

Hud- och subkutan vävnadssjukdomar: mycket ofta - utslag, akneform dermatit, klåda, torr hud; ofta - palmar-plantarsyndrom (erytrodysestesi); spikbyte *.

Från CVS-sidan: hjärtsvikt *.

Från muskuloskeletala systemet och bindväv: ofta - muskelspasmer; ryggvärk *.

Från njurarna och urinvägarna: ofta - nedsatt njurfunktion / njursvikt.

Infektioner och invasioner: mycket ofta - paronychia; ofta - cystit.

Metaboliska och näringsstörningar: mycket ofta - minskad aptit; ofta - uttorkning, hypokalemi.

Allmänna störningar: ofta - pyrexi; Trötthet *.

Forskningsresultat: ofta - viktminskning; anemi *, neutropeni *, ökad ALP *.

* Biverkningar har observerats i kliniska prövningar, men sambandet med afatinib har inte bevisats.

Följande biverkningar diskuteras mer detaljerat någon annanstans i denna beskrivning:

- diarré (se "Försiktighetsåtgärder");

- bullösa och exfoliativa hudreaktioner (se "FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER");

- interstitiell lungsjukdom (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER);

- hepatotoxicitet (se "FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER");

- keratit (se "Försiktighetsåtgärder").

Resultat från kliniska prövningar

Eftersom kliniska prövningar utförs med en annan uppsättning villkor, kan förekomsten av biverkningar som observerats i dessa studier kanske inte sammanfalla med den som erhölls i andra studier och med de som observerats i klinisk praxis..

Säkerhetsbedömning av afatinib baserat på data från över 3800 patienter, inklusive 2135 patienter med icke-småcellig lungcancer.

Kontrollerad forskning. Uppgifterna nedan återspeglar resultaten från en randomiserad, multicenter, öppen klinisk studie (studie 1) på 229 patienter med EGBR-positiva icke-småcellig metastaserande icke-kvam lungcancer som aldrig tidigare fått EGFR-tyrosinkinashämmare. Patienter fick afatinib 40 mg dagligen tills sjukdomsprogression eller behandlingsintolerans dokumenterades. 111 patienter fick en kombination av pemetrexed + cisplatin. Behandlingsförloppet inkluderade användning av 500 mg / m2 pemetrexed och efter 30 minuter - 75 mg / m2 cisplatin var tredje vecka, under högst 6 behandlingsförlopp..

Mediantiden för användning var 11 månader för patienter som fick afatinib och 3,4 månader för patienter som fick pemetrexed + cisplatin. Medelåldern för patienterna som deltog i studien var 61 år; 61% av patienterna i afatinib-gruppen och 60% av patienterna i gruppen pemetrexed + cisplatin var under 65 år. Kvinnor stod för 64% av patienterna i afatinib-gruppen och 67% i gruppen pemetrexed + cisplatin. Mer än 2/3 av patienterna var asiatiska (70% i afatinib-gruppen och 72% i gruppen pemetrexed + cisplatin).

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 29% av patienterna som fick afatinib. Oftast hade dessa patienter diarré (6,6%), kräkningar (4,8%) samt andfåddhet, trötthet och hypokalemi (1,7% vardera). Dödliga biverkningar hos patienter som behandlades med afatinib i studie 1 inkluderade lungtoxicitet eller reaktioner som liknade interstitiell lungsjukdom (1,3%), sepsis (0,43%) och lunginflammation (0,43%).

Dosreduktion på grund av biverkningar krävdes hos 57% av patienterna som fick afatinib. De vanligaste biverkningarna var diarré (20%), utslag / akne (19%), paronychia (14%) och stomatit (10%).

Avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar krävdes hos 14% av patienterna som fick afatinib; de vanligaste orsakerna till att behandlingen avslutades var sådana biverkningar som diarré (1,3%), reaktioner som liknade interstitiell lungsjukdom (0,9%) och paronychia (0,9%).

Patienter med nedsatt ejektionsfraktion för vänster kammare (dvs. ejektionsfraktion mindre än den nedre normalgränsen) uteslöts från kliniska prövningar med afatinib. I studie 1 utvärderades fraktion av vänster ventrikelutkastning hos alla patienter vid val och var 9: e vecka efter påbörjad behandling i afatinibgruppen och vid behov i gruppen pemetrexed + cisplatin..

Ventrikulär dysfunktion (definierad som diastolisk dysfunktion, vänsterkammardysfunktion eller ventrikulär dilatation) inträffade oftare hos patienter som behandlades med afatinib (2,2%; N = 5) jämfört med kemoterapi (0,9%; N = 1).

Nedan listas biverkningar av alla svårighetsgrader, noterade med en frekvens som är större än eller lika med 10% hos patienter som fick afatinib (N = 229) i studie 1, jämfört med gruppen (N = 111) som fick pemetrexed + cisplatin. Data visas i procent inom parentes - för svårighetsgrad 3 (i studie 1 observerades den enda biverkningen av den fjärde svårighetsgraden - stomatit hos en patient som fick afatinib).

Från mag-tarmkanalen: diarré 96% (15%) och 23% (2%), stomatit (inklusive aftal stomatit, inflammation, erosion och sår i munslemhinnan) 71% (9%) och 15% (1%), cheilit 12% (0%) och 1% (0%).

Hud och subkutan vävnad: utslag / akneform dermatit (inklusive akne, pustulär akne) 90% (16%) och 11% (0%), klåda 21% (0%) och 1% (0%), torr hud 31 % (0%) och 2% (0%).

Infektioner och invasioner: paronychia (inklusive nagelinfektion och nagelbäddsinfektion) 58% (11%) och 0% (0%), cystit 13% (1%) och 5% (0%).

Metaboliska och näringsstörningar: minskad aptit 29% (4%) och 55% (4%).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: epistaxis 17% (0%) och 2% (1%), rinorré 11% (0%) och 6% (0%).

Forskningsresultat: viktminskning 17% (1%) och 14% (1%).

Störningar av allmän karaktär och vid injektionsstället: pyrexi 12% (0%) och 6% (0%).

Från sidan av synorganet: konjunktivit 11% (0%) och 3% (0%).

Följande är liknande listade laboratorieavvikelser som inträffade med en frekvens som är större än eller lika med 5% i studie 1 hos patienter som behandlats med afatinib (avvikelser på 3-4 svårighetsgrader inom parentes).

Ökade ALAT-nivåer 11% (2%) och 4% (0%), hypokalemi 11% (4%) och 5% (4%), ökade AST-nivåer 8% (2%) och 2% (1%).

Samspel

Interaktioner med P-gp-inducerare / -hämmare

Baserat på in vitro-data konstaterades att afatinib är ett P-gp-substrat. En förändring i plasmakoncentrationen av andra P-gp-substrat under användning av afatinib anses osannolik. Kliniska data indikerar att samtidig användning av potenta P-gp-hämmare eller inducerare kan förändra effekterna av afatinib.

Afatinib kan säkert kombineras med P-gp-hämmare (såsom ritonavir) med eller efter afatinib. Om starka P-gp-hämmare (inklusive t.ex. ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir och amiodaron) används före afatinib kan exponeringen för afatinib öka; i dessa fall måste afatinib användas med försiktighet.

Starka P-gp-inducerare (inklusive till exempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital eller johannesört (Hypericum perforatum) kan minska exponeringen för afatinib.

Medicinska transportsystem

In vitro-data indikerar att läkemedelsinteraktioner med afatinib på grund av hämning av transportmolekyler OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 och OSTZ är osannolika. In vitro-studier har visat att afatinib är ett substrat och hämmar en proteintransportör av resistens mot bröstcancer.

Effekt av CYP-isoenzyminducerare och -hämmare på afatinib

Data som erhållits in vitro indikerar att läkemedelsinteraktioner med afatinib på grund av inhibering eller induktion av CYP-isoenzymer av samtidigt använda läkemedel är osannolika. Det visade sig att hos människor spelar metaboliska reaktioner katalyserade av enzymer en obetydlig roll i afatinibs metabolism. Cirka 2% av afatinib-dosen metaboliserades av FM03 och av CYP3A4-beroende N-demetylering var metabolitinnehållet så lågt att det inte kvantifierades.

UDP-glukuronosyltransferas 1A1

In vitro-data tyder på att läkemedelsinteraktioner med afatinib på grund av hämning av UDP-glukuronosyltransferas 1A1 är osannolika..

Effekt av P-gp-hämmare och inducerare

Oral administrering av en P-gp-hämmare (ritonavir 200 mg två gånger dagligen) 1 timme före användning av afatinib ökade den systemiska exponeringen av afatinib med 48%. När ritonavir användes samtidigt med afatinib eller 6 timmar efter afatinib observerades ingen förändring i afatinibs exponering. Samtidig användning av P-gp-hämmare (inklusive men inte begränsat till ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, saquinavir och amiodaron) med afatinib kan öka exponeringen för afatinib.

Samtidig administrering av P-gp-induceraren (rifampicin 600 mg en gång dagligen i 7 dagar) minskade exponeringen för afatinib med 34%. Samtidig användning av P-gp-inducerare (inklusive men inte begränsat till rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och johannesört) med afatinib kan minska exponeringen för afatinib.

Överdos

Symtom I kliniska studier på ett begränsat antal patienter har doser på 160 mg en gång dagligen i 3 dagar och 100 mg en gång dagligen i 2 veckor studerats. De biverkningar som observerades med dessa doser var främst hudutslag (utslag / akne) och gastrointestinala störningar (främst diarré). Användningen av afatinib i en dos på 360 mg tillsammans med andra läkemedel åtföljdes av följande oönskade fenomen: illamående, kräkningar, asteni, yrsel, huvudvärk, buksmärta och en ökning av amylasnivåerna (överstiger VGN mer än 1,5 gånger).

Behandling. Det finns ingen specifik motgift vid överdosering. Om man misstänker överdosering är det nödvändigt att avbryta afatinib och genomföra symtomatisk behandling. Om angivet kan icke-absorberat afatinib avlägsnas genom gastrisk sköljning eller genom induktion av kräkningar.

Överdosering observerades hos två friska ungdomar, var och en tog 360 mg afatinib (som en del av en kombinationsbehandling) och manifesterade sig i illamående, kräkningar, asteni, yrsel, huvudvärk, buksmärta och en ökning av amylasnivåerna (mindre än 1,5 gånger från det lägre normala gränser). Båda patienterna återhämtade sig.

ADMINISTRERINGSVÄG

Försiktighetsåtgärder för Afatinib

Bedömning av EGFR-mutationsstatus. För att bedöma EGFR-mutationsstatus hos en patient är det viktigt att använda en väl beprövad och pålitlig metod för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat..

Diarre. Förebyggande behandling av diarré är viktigt, särskilt under de första 6 veckorna av behandlingen, när de första tecknen uppträder. Behandlingen består i att fylla på vattenförlust i kroppen och samtidig användning av antidiarréläkemedel (loperamid), vars dos om nödvändigt bör ökas till det maximalt rekommenderade.

Antidiarréläkemedel bör finnas tillgängliga för patienter så att behandlingen kan börja vid första tecknet på diarré och fortsätta tills det inte finns någon lös avföring under 12 timmar. Patienter med svår diarré kan behöva avbryta behandlingen, dosreducera eller avbryta behandlingen. Om uttorkning utvecklas kan intravenös användning av elektrolyter och vätska krävas.

Hudreaktioner. Patienter som måste vara i solen rekommenderas att bära solskyddskläder och / eller använda solskyddsmedel. Tidig intervention för dermatologiska reaktioner (t.ex. mjukgörande medel, antibiotika) kan göra att behandlingen kan fortsätta.

Patienter med långvariga eller svåra hudreaktioner kan också behöva tillfälligt avbrytande av behandlingen, dosreduktion, ytterligare terapeutisk intervention och konsultation med en specialist som har erfarenhet av att behandla sådana dermatologiska reaktioner. Om patienten utvecklar ett allvarligt bullöst utslag, blåsor eller exfoliativa förändringar, bör behandlingen med afatinib avbrytas eller avbrytas.

Kvinnligt kön, låg kroppsvikt och samtidig njursvikt. Hos kvinnor, patienter med lägre kroppsvikt och med samtidig nedsatt njurfunktion kan risken för att utveckla biverkningar som diarré, utslag / akne och stomatit ökas. I närvaro av dessa riskfaktorer rekommenderas noggrannare övervakning av patienternas tillstånd.

Interstitiell lungsjukdom (IBD). Inga studier har utförts på patienter med IBD i anamnesen. Alla patienter med akut debut och / eller oförklarlig försämring av lungsjukdomar (andfåddhet, hosta, feber) bör utvärderas noggrant för att utesluta IPD. Afatinib ska avbrytas tills detta test är slutfört. Om diagnosen IBD har fastställts ska afatinib avbrytas. Lämplig behandling bör ordineras vid behov.

Signifikant leverfunktion. Hos patienter med samtidig leversjukdom rekommenderas periodiska leverfunktionstester. Om leverfunktionen försämras kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen med afatinib. Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion ska behandlingen med afatinib avbrytas.

Keratit. I händelse av nya eller förvärrade symtom som ögoninflammation, rinnande ögon, fotofobi, dimsyn, ögonsmärta och / eller rodnad i ögonen, ska patienten omedelbart rådfråga en ögonläkare. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, bör behandlingen med afatinib avbrytas eller avbrytas. Fördelarna och riskerna med fortsatt behandling måste vägas noggrant. Afatinib ska användas med försiktighet hos patienter med keratit, ulcerös keratit eller svåra torra ögon. Användningen av kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och sår i hornhinnan..

Hjärtans vänstra kammarfunktion. Hämning av HER2-receptorn kan leda till dysfunktion i vänster kammare. I en daglig dos på 50 mg efter enstaka och upprepad användning hos patienter med återkommande eller eldfasta solida tumörer orsakar inte QTcF-intervallet signifikant förlängning. Förändringar i indikatorer som skulle orsaka klinisk oro observerades inte, vilket indikerar att det inte fanns någon signifikant effekt på QTcF-intervallet. Afatinib har emellertid inte studerats hos patienter med nedsatt fraktion från vänster kammare eller patienter med allvarlig samtidig hjärtsjukdom. Hos patienter med riskfaktorer för hjärtsjukdomar och sjukdomar som kan störa fraktion för vänster ventrikulär utstötning rekommenderas att utvärdera fraktion för vänster ventrikelutkast före utnämning av afatinib och under behandlingen. Om tecken / symtom på hjärtskador utvecklas under behandlingen, bör hjärtkontroll utföras, inklusive bedömning av fraktion från vänster kammare.

I de fall där värdena för fraktion för vänster ventrikelutkast faller under den nedre gränsen för normen som fastställts i denna medicinska institution rekommenderas att du konsulterar en kardiolog och överväger att avbryta eller avbryta behandlingen med afatinib..

Kombination med vinorelbin hos patienter med HER2-positiv metastaserande bröstcancer. En tidig interimsanalys av total överlevnad av HER2-positiva patienter med metastaserande bröstcancer i en randomiserad fas III-studie visade högre mortalitet hos patienter som fick afatinib i kombination med vinorelbin jämfört med de som fick kombinationen trastuzumab och vinorelbin. Förekomsten av biverkningar (såsom diarré, utslag) och dödsfall i samband med infektioner och tumörprogression var också högre hos patienter som tog en kombination av afatinib och vinorelbin jämfört med de som fick kombinationen trastuzumab och vinorelbin. Afatinib i kombination med vinorelbin ska inte användas till patienter med HER2-positiv metastaserande bröstcancer.

Påverkan på förmågan att köra fordon, mekanismer. Det har inte gjorts några studier om afatinibs effekt på förmågan att köra fordon och delta i andra potentiellt farliga aktiviteter som kräver ökad koncentration av uppmärksamhet och hastighet av psykomotoriska reaktioner..

Diarre. Diarré manifesterad som uttorkning med eller utan nedsatt njurfunktion; några av dessa fall har varit dödliga. I studie 1 inträffade diarré hos 96% av patienterna som fick afatinib (N = 229), medan 15% av patienterna hade diarré av grad 3 och inträffade under de första 6 veckorna av behandlingen (se biverkningar). Njursvikt till följd av diarré inträffade hos 6,1% av patienterna som fick afatinib, medan 3 patienter (1,3%) hade njursvikt av grad 3. Patienter som utvecklar grad 2-diarré i mer än 48 timmar eller har diarré av grad 3 eller högre bör sluta ta afatinib tills diarrén återgår till grad 1 eller mindre och sedan återuppta med en motsvarande dosreduktion. Patienter ska förses med ett antidiarrémedel (t.ex. loperamid) för självadministrering om diarré uppträder och instrueras att fortsätta mot diarrébehandling tills det inte finns någon lös avföring i 12 timmar.

Bullösa och exfoliativa reaktioner. Grad 3 hudreaktioner kännetecknades av bullösa, blåsor och exfoliativa lesioner som uppträdde hos 6 (0,15%) av 3865 patienter som fick afatinib i kliniska prövningar. I studie 1 var den totala förekomsten av hudreaktioner såsom utslag, erytem och akne 90%, inkl. frekvensen av hudreaktioner av den tredje svårighetsgraden - 16%. Dessutom var förekomsten av handplanterat syndrom (erytrodysestesi) av grad 1–3 svårighetsgrad 7%. Afatinib ska avbrytas hos patienter med livshotande bullösa, blåsande och exfoliativa lesioner. Hos patienter med hudbiverkningar av grad 2 som varar mer än 7 dagar, med oacceptabla hudreaktioner av grad 2 eller 3, bör behandlingen med afatinib avbrytas tills de uppnår grad 1 eller lägre och sedan återupptas med en lämplig dosreduktion.

Interstitiell lungsjukdom (IBD). IBD eller IBD-liknande biverkningar (t.ex. lunginfiltration, pneumonit, akut andningssvårighetssyndrom eller allergisk alveolit) inträffade hos 1,5% av de 3865 patienter som behandlades med afatinib i kliniska prövningar; av dessa var 0,4% dödliga. IBD förekom oftare hos asiater (2,1%) än hos icke-asiater (1,2%). I studie 1 var förekomsten av IPD av grad 3 eller högre 1,3%, vilket resulterade i död hos 1% av patienterna som fick afatinib. Avbryt användningen av afatinib medan du utvärderar patienter med en förmodad diagnos, avbryt afatinib när diagnosen har bekräftats.

Hepatotoxicitet. Av de 3865 patienter som fick afatinib i kliniska prövningar hade 10,1% onormala levertester, varav 7 (0,18%) var dödliga. I studie 1 observerades abnormiteter av någon svårighetsgrad vid levertest hos 17,5% av patienterna som fick afatinib.

Levertestning bör göras regelbundet under behandling med afatinib. Användningen av afatinib bör avbrytas hos patienter med försämrad leverfunktion. Det är nödvändigt att avbryta afatinib om allvarligt leversvikt utvecklas under behandlingen.

Keratit. Keratit, definierad som akut eller förvärrad ögoninflammation, lakrimation, ökad ljuskänslighet, minskad synskärpa, ögonsmärta och / eller rodnad i ögonen, inträffade hos 0,8% av de 3865 patienter som behandlades med afatinib i kliniska prövningar. I studie 1 observerades keratit hos 5 (2,2%) patienter, 1 fall (0,4%) var av 3: e svårighetsgraden. Användningen av afatinib bör avbrytas under utvärderingen av patienter med en förmodad diagnos av keratit, och efter bekräftelse av diagnosen ulcerös keratit bör behandlingen med afatinib avbrytas eller avbrytas. Om keratit diagnostiseras måste fördelarna och riskerna med fortsatt behandling balanseras noggrant. Afatinib ska användas med försiktighet hos patienter med keratit, ulcerös keratit eller som tidigare haft svåra torra ögon (se biverkningar). Att ha kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och sårbildning..

Toxicitet för embryot och fostret. Baserat på verkningsmekanismen kan afatinib orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna. Afatinib var embryotoxiskt och resulterade i sen graviditetsabort hos kaniner vid doser på 5 mg / kg (cirka 0,2 av den humana koncentrationen vid den rekommenderade dosen 40 mg / dag) eller högre. Om afatinib används under graviditeten eller om patienten blir gravid under behandlingen, bör hon varnas för den potentiella risken för fostret. Kvinnor i reproduktionsåldern ska använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i minst 2 veckor efter att ha tagit den sista dosen afatinib. Patienten ska informeras om behovet av att underrätta den behandlande läkaren om graviditetsdebut eller förväntad graviditet när han tar afatinib.